整合素家族对脓毒症血管屏障功能的影响

王倩倩+李莉+严静

[关键词] 整合素；脓毒症；血管屏障；炎症

中图分类号：R54

文献标识码：A 文章编号：1009_816X

（2014）01_0051_04

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20

脓毒症（Sepsis）是感染引起的全身炎症反应的综合征，可引起多器官功能障碍，是重症患者

主

要死亡原因之一?其发病机制十分复杂，其中血管屏障功能下降，大量炎症介质进入周围组

织，导致的炎症瀑布反应是脓毒症发生发展的主要病理生理机制?脓毒症引起血管内皮

屏障通透性增加的最主要病因是G_菌释放的内毒素（LPS）?近年研究发现，整合素不仅是

一类重要的细胞粘附分子，同时也是细胞信号转导的受体分子，形成“细胞外基质-整合素

-细胞骨架”这一整体，在血管屏障功能维持中发挥重要作用?不同整合素家族成员通过介

导血管内皮细胞内外双向信息传递，调整细胞骨架结构，调节蛋白的磷酸化水平和基因表达

，从而调节脓毒症时的血管屏障功能?但是，不同整合素家族成员的作用并不尽相同?本文

就整合素家族对脓毒症时血管屏障功能的调节作用及其机制的研究进展作一综述?

1 整合素家族的结构

整合素是位于细胞表面的一大类跨膜受体蛋白，由α，β两种亚基通过非共价键组成的异

二聚体?目前已发现有由17种不同的α亚基和8种不同的β亚基组成的24种有功能的整合素

存在?整合素通过自身α和β亚基的构象改变而活化，激活的整合素在细胞膜上簇集并与细

胞骨架及信号转导复合物相连接，最终招募大的整合素分子，细胞骨架蛋白和细胞信号蛋白

聚集在局部细胞膜，进而实现对血管屏障的调控?整合素广泛存在于各种细胞表面，尤其在

血管内皮细胞上表达丰富?

2 整合素家族的生物学特性

整合素作为细胞外基质的主要受体，与其他类型的受体不同，整合素本身不具有激酶活性，

其对细胞生物学行为的调节作用是通过粘着斑的形成来实现的?粘着斑是由聚集的整合素与

细胞骨架蛋白结合构成的信号传递复合物，该处有多种细胞骨架蛋白，如桩蛋白（paxillin）

等?研究发现，粘着斑的聚集和激活在调节炎症介质引起血管屏障功能的改变上起着非常重

要的作用，其中粘着斑激酶（FAK）的作用尤为明显?炎症状态下，多种信号途径如Rho/Rho

激酶通路等通过与FAK，paxillin的磷酸化作用直接参与血管屏障功能的调节?另外，粘着

斑中包含有多种生长因子受体，整合素通过与生长因子受体之间的交互作用调控许多细胞生

物学过程，包括调节血管屏障功能及肿瘤生长等?既往研究发现，LPS对血管屏障的破坏作

用主要是通过破坏细胞间粘附连接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ结构的主要蛋白?VE_

Cadherin的细胞质端与细胞内的A，B，C_连环蛋白（catenin）等相接，它们又通过结合素与

肌动蛋白（actin）相连?内皮细胞中的actin有两种存在形式，即单体的G_actin和纤维多

聚体的F_actin?脓毒症时，VE_Cadherin的嗜同种结合被打乱?内吞，F_actin重构形成应

力纤维，导致细胞间裂隙形成，内皮屏障通透性增加，引起大量炎症介质进入组织，形成炎

症瀑布反应，最终导致组织器官的损害?因此，整合素与配体结合后，发生簇集，形成多聚

体并与胞内信号分子联系，包括TGF_β，Rho GTP酶家族等，介导信号传导，通过调控内皮

细胞骨架蛋白的变化，从而在脓毒症时的血管屏障功能的调节中发挥作用?

3 整合素对脓毒症时血管屏障功能的调节机制

3.1 α？υ？β1整合素的调节作用：研究证实，炎症状态下，α？υ？β1整合素表达减

少可以导致内皮细胞与细胞外基质及内皮细

胞之间的连接丧失，局部粘着结构破坏，FAK等激酶活性降低，细胞骨架蛋白结构发生改变

，细胞生长?增殖信号传导通路被打断，凋亡信号传导通路活化，最终导致内皮细胞皱缩?

孤立及凋亡，从而加重血管内皮屏障的破坏，引起通透性增强?Kagami等研究发现，肾小球

细胞表达的α？υ？β1整合素调节细胞与基质之间的粘附，调控肾小球细胞迁移?增殖与

凋亡

等[1]，加强肾小球毛细血管的屏障功能?Shuichi等[2]发现，α？υ？

β1整

合素通过α？υ？β1_MAPK信号通路调节多磷酸盐表达来增加小肠屏障功能的稳定性，减少

炎症

介质透过血管屏障进入肠组织，降低炎症引起的肠损伤[3]?α？υ？β1整合素不

仅能维持肾脏?小肠等处组织血管

屏障的稳定，其对肺血管内皮屏障亦有保护作用?Jacobson等的研究表明，肺微血管内皮细

胞表达的α？υ？β1整合素可能通过垂直粘附的连接方式调节血管内皮通透性?进一步研

究发

现，LPS所致的炎症反应可使α？υ？β1整合素表达减少，而使肺微血管内皮细胞通透性明

显增

加，导致IL_1等大量炎症介质进入肺组织，引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生，说明

α？υ？β1整合素可能在脓毒症引起的ARDS的发生中发挥保护作用?另外研究还发现，注endprint

射LPS

后出现血脑屏障破坏?脑水肿，脑组织α？υ？β1整合素表达下降，且下降程度与血脑屏

障破

坏?脑水肿程度呈正相关?表明α？υ？β1整合素参与脓毒症时脑血管屏障功能的调节?E

Bri

tta[4]等人进一步研究发现，使用封闭性抗体抑制α？υ？β1整合素后，大脑微

血管内皮细胞

与胶原蛋白IV之间的AJ被破坏，引起紧密连接蛋白cloudin5丢失，破坏血脑屏障功能的完整

性[5]?以上研究结果表明，α？υ？β1整合素通过介导内皮细胞与细胞外基质之

间的AJ，加强内皮细胞间的紧密连接（TJ），增强血管屏障功能?

3.2 β2整合素的调节作用：

β2整合素主要与中性粒细胞（PMN）发生交联作用，LPS刺激后引起内皮细胞表面粘附分子I

CAM_1和ICAM_2受体表达增多，β2整合素与ICAM_1和ICAM_2受体结合，使PMN能稳定的粘附

于内皮细胞上，从而促进炎症状态下PMN从血管移入组织中，加重对组织的损伤?近期研究

发现，中性粒细胞抑制因子（NIF）作为β2整合素拮抗剂，能阻止PMN与肺毛细血管内皮细

胞的粘附，稳定肺泡毛细血管屏障功能，减少炎症介质对肺组织的损害?Narinder等研究还

发现，炎症状态下，β2整合素与PMN锚定后粘附于单层内皮细胞上，通过增加胞浆内Ca

2+水

平和引起actin重排，导致单层内皮细胞通透性增加?因此，β2整合素负性调节血管屏障功

能，通过促进PMN与血管内皮粘附，引起大量炎症介质从血管释放入组织，导致炎症瀑布的

发生，加重对组织器官的损伤?

3.3 α？υ？β3整合素的调节作用：

α？υ？β3整合素主要表达于人类及啮齿类动物的内皮细胞，肾小球系膜细胞及足细胞?

内皮

细胞α？υ？β3整合素细胞质主要与血管生长因子受体2（VEGFR2）形成分子复合物参与VE

GF介

导的生理反应?研究发现，α？υ？β3基因敲除小鼠的肺血管内皮通透性升高的机制是通

过增

加肺血管内皮细胞表面VEGFR2的表达，从而增加VEGF的敏感性来实现的?Xiaoxia等[6

]证

实，α？υ？β3胞质尾区Y747磷酸化可明显抑制VEGF信号通路引起的通透性增高?George

[7]等

研究发现，在肺微血管内皮细胞中，LPS造模后，应用α？υ？β3封闭性抗体，可明显增加

内皮

细胞通透性?而使用过表达的α？υ？β3腺病毒后，可降低LPS引起肺血管内皮通透性的增

加?

磷酸鞘氨醇（S1P）可降低LPS引起的急性肺损伤（ALI）所导致的血管渗漏，S1P增加血管屏

障功能是通过激活Rac1来实现的?近期研究发现，整合素能调节Rac1及其他Rho GTP酶的活

性，且应用α？υ？β3拮抗剂能破坏S1P引起的内皮屏障功能的增强及actin的形成[7

]?因此A

LI时，α？υ？β3整合素可能通过影响下游S1P引起的Rac1的激活来调节内皮屏障通透性，

减少

炎症介质从血管释出，对肺组织起保护作用?另外，研究也证实α？υ？β3整合素可调节

肾小

球滤过屏障?Delma等[8]研究发现，急性肾衰竭时，在肾小球超微结构中可见内

皮细胞肿胀

，肾小球基底膜破坏以及足细胞消失?使用siRNA使足细胞VEGF_A沉默后可通过降低VEGFR2

表达来减少α？υ？β3整合素的激活，导致肾小球滤过屏障损伤，引起蛋白尿与急性肾衰

竭?

体外实验发现，除足细胞表达的VEGF_A外，血管生成素样蛋白3也可通过调节肾小球α？υ

？β3整合素途径来维持肾小球滤过屏障的稳定[9，10]?此外，在人脐静脉内皮细

胞上应用α？υ？β

3整合素拮抗剂，可引起FAK（Y397和Y576/577），Src（Y418）及VE_cadherin（Y658和Y7

31）磷酸化[11]，α？υ？β3整合素在细胞边缘重新分配，导致细胞间VE_Cadher

in交互连接打

破，内皮通透性增加?Mingzhang Guo[12]等人研究还发现，纤维蛋白原_r C与微

血管通透

性增高及蛋白渗漏有关，此作用机制是通过α？υ？β3整合素介导的RhoA依赖的信号途径

实现

的?因此，α？υ？β3整合素可能通过Rho GTP酶家族调节血管屏障功能，减少炎症介质对

组织器官的损害?

3.4 β4整合素的调节作用：Weiguo Chen等[13]发现，β4整合素作为一种新发

现的血管炎症应答因子，在LPS

引起的A

LI时能负性调节肺微血管内皮细胞上的MAPK信号途径，减少炎症介质IL_6，IL_8的表达，此

作用在保护脓毒症引起的ALI中尤为重要?进一步将β4整合素基因沉默后，可使LPS造模前

后的肺微血管内皮细胞上ERK1/2，JNK，p38MAPK磷酸化明显增加，同时IL_6，IL_8 mRNA表

达也增加，加重炎症反应，血管通透性增加，进一步引起大量炎症介质释出，炎症瀑布的发endprint

生，从而加重脓毒症对肺组织的损害[14]?C Sun等[15]研究发现，β4整

合素的血管屏障

保护作用是通过对SHP_2的调节实现的?另外有研究发现，β4整合素还参与肝细胞生长因子

增强的血管屏障功能?因此，β4整合素具有血管屏障保护作用，能降低LPS所致的血管屏障

通透性的增高，减少炎症瀑布反应的发生?

3.5 α？υ？β5整合素的调节作用：

体内研究发现，α？υ？β5抗体可明显减少脓毒症大鼠血管渗漏及炎症介质的释出，降低

死亡

率?同时，α？υ？β5抗体在人脐静脉内皮细胞和人肺微血管内皮细胞上可减少LPS引起的

内皮

细胞阻抗增加及细胞骨架应力纤维的形成，从而增强血管屏障功能?Su George等[7]

研究发现，在

LPS引起的ALI模型中，α？υ？β5整合素可调节肺微血管内皮细胞的通透性?研究证实，

应

力纤维的形成是VEGF，转化生长因子_β（TGF_β）和凝血酶破坏肺血管内皮屏障的重要因素，

而应用α？υ？β5整合素封闭性抗体后，可明显减少应力纤维的形成，降低VEGF，TGF_β和

凝血

酶引起的肺血管屏障通透性的增高，故抑制α？υ？β5整合素活性后可通过调节下游多个

信号

途径来改善肺微血管内皮屏障功能，从而减少炎症介质从血管进入组织，降低对肺组织的损

害?脓毒症时，VEGF通过激活Src导致血管内皮通透性增高[16]?VEGF对Src的激活

可引起F

AK酪氨酸磷酸化，并与α？υ？β5整合素耦合，形成FAK/α？υ？β5复合物，而在PP

60c_src缺陷小

鼠中发现FAK/α？υ？β5复合物明显减少，说明该复合物的形成依赖于Src的活化?同时，

PP60c

_src或α？υ？β5整合素基因敲除小鼠，在炎症介质刺激下可明显降低VEGF，TGF_β和凝

血酶引

起的血管通透性的增高，而敲除β3整合素基因后，可引起其通透性增加?上述结果表明，

α？υ？β5整合素在脓毒症时能负性调节血管屏障功能，引起血管通透性增加，大量炎症

介质进入组织，造成组织器官的损伤?

3.6 α？υ？β6整合素的调节作用：

α？υ？β6作为αν整合素家族一员（α？υ？β1，α？υ？β3，α？υ？β5，α？υ

？β6和α？υ？β8）

主要表达于肺，肾和皮肤组织等处?在炎症发生时，α？υ？β6整合素表达上调?而抑制

α？υ？β

6整合素表达后，能减少LPS引起的ALI，其作用机制是通过抑制肺微血管内皮细胞上TGF_

β的激活实现的?TGF_β能增加血管内皮通透性，降低肺泡II型细胞上ENaC表达，从而引起

肺水肿的发生?在LPS引起的ALI小鼠模型中，功能性抑制TGF_β与其相关性受体rsTGF_ΒrI

I_Fc结合后，对肺微血管内皮屏障的保护效应与单独敲除α？υ？β6基因小鼠产生的保护

作用

一致[17]?此外，体内实验发现，注射LPS后，IL_1β表达明显增加，IL_1β通过R

hoA_α？υ？β

5/6途径激活TGF_β，引起肺微血管内皮通透性增加[18]?而应用α？υ？β5/α

？υ？β6封闭

性抗体预处理后能明显降低LPS引起肺微血管通透性的增加[19，20]?故α？υ？

β6整合素在脓

毒症时通过激活血管内皮细胞上TGF_β来增加血管屏障通透性，引起炎症介质释出及细胞因

子风暴发生，加重对组织器官的损害?

综上所述，血管内皮细胞存在多个整合素家族成员，各种整合素通过不同信号途径共同调节

血管屏障功能，有望成为脓毒症的新的防治靶点?研究已证实，影响血管屏障功能的因素很

多，反应机制也很多，如MAPK信号通路，RhoA/ROCK信号通路等，多种因素间相互影响，互

为因果?整合素究竟如何与其他信号通路相互作用共同参与调节血管屏障功能的具体机制仍

需进一步研究?

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