VEGF与口腔鳞状细胞癌侵袭转移相关性的研究进展

陈旭斌 综述，陈 坤，张铁柱 审校

(广东医学院，广东 湛江 524001)

VEGF与口腔鳞状细胞癌侵袭转移相关性的研究进展

陈旭斌 综述，陈 坤，张铁柱 审校

(广东医学院，广东 湛江 524001)

口腔鳞状细胞癌是头颈部较常见的恶性肿瘤，其侵袭性生长及早期颈淋巴结转移特性使其预后较差。血管生成与肿瘤浸润及转移关系密切，血管内皮生长因子是特异性诱导新生血管形成的细胞因子，不仅促进肿瘤血管生成，还可诱导肿瘤淋巴管形成。近年来，关于VEGF参与口腔鳞状细胞癌侵袭与转移的研究备受关注，本文对此做一综述。

OSCC；VEGF；浸袭；转移

口腔癌是口腔颌面部常见的恶性肿瘤，其病理类型95%以上为鳞状细胞癌。口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)的生物学特性主要表现为局部浸润性生长及颈部淋巴结转移，而侵袭转移是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因，虽然人类在分子生物学、放化疗及手术方面取得了长足进步，但几十年来OSCC的五年生存率仍低于50%[1]。目前，对细胞内皮生长因子及其受体的结构特点和生物学特性的研究证实了VEGF(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可以增加微血管通透性，促进血管内皮细胞分裂及增殖，参与肿瘤血管和淋巴管的形成。可以说，VEGF与肿瘤生长、侵袭与转移关系密切。

1 VEGF的研究进展

VEGF是1989年Ferrara等[2]从牛垂体滤泡星状细胞的体外培养液中首先纯化出来的一种能选择性促进血管内皮细胞分裂的蛋白质并命名。编码人VEGF的基因长约14 kb，由8个外显子和7个内含子交替构成，属血小板源生长因子家族。己知的VEGF家族由7个成员组成：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F以及胎盘生长因子(PIGF)，人VEGF-A的基因位于染色体的6p21，3，其具有增加血管通透性，促进内皮细胞增殖，促进血管生成的功能，被认为是影响血管生成最有力的因素。VEGF-C又称相关蛋白，其基因位于染色体4q34，对淋巴管增生的诱导及对淋巴细胞内皮进行有效的调节，因此，VEGF-C与肿瘤转移密切相关。VEGF-D基因位于染色体Xp22，23，其结构和表达部位与VEGF-C类似，具有促进内皮细胞迁移的作用。VEGF-E和VEGF-F是两种外源性血管内皮生长因子，VEGF-E也被称为病毒血管内皮生长因子，VEGF-F是从蛇毒中发现的血管生长因子。其中VEGF-A通过与受体VEGFR-1、VEGFR-2结合主要作用促进血管生成和增加血管通透性，而VEGF-C、VEGF-D与VEGFR-3结合主要是调节淋巴管的形成。

2 VEGF与肿瘤侵袭转移的关系

侵袭转移是恶性肿瘤独特的生物学特性，是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程，而新生的血管和淋巴管是恶性肿瘤侵袭转移的前提及基础，实体瘤的生长分为无血管侵袭前期及血管化侵袭生长期，当实体瘤直径大于3 mm时，其中心部位生长需要血管供应氧及营养物质，VEGF及其受体表达可促进新生血管形成，为肿瘤的生长、增殖、浸润及转移提供基础。

2.1 VEGF-A与肿瘤相关研究 VEGF-A可以与血管内皮细胞受体进行特异性的结合，进而促进血管内皮细胞进行有丝分裂，导致内皮细胞大量增生，逐渐形成了血管雏形，最后形成新的血管；同时VEGF-A对微血管的作用表现在能够增强其渗透性，血管渗透性增高后可导致血液成分的外漏，可改变了肿瘤组织周围的环境，为其侵袭转移打下“物质”基础。Salajegheh等[3]研究证实VEGF-A与VEGF-C可促进甲状腺癌新的血管及淋巴管形成，并发现VEGF-A与VEGF-C同其病理分级及淋巴结转移程度有关；唐智等[4]研究发现VEGF的表达与鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的侵犯范围、组织学分级和淋巴结转移有关，并发现VEGF和肿瘤微血管密度(MVD)可以用来评估鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的进展和预后；Imai等[5]通过实验证明转染的脱氧核苷酸(ODNs)可与低氧诱导因子(HIF-1)结合，通过减低VEGF的生成从而有效调控肿瘤的生长及侵袭转移。

2.2 VEGFCC及VEGF-D与肿瘤相关研究 目前研究认为肿瘤组织周围淋巴管是为肿瘤细胞提供浸润和转移的直接通道，VEGF-C或VEGF-D与其位于淋巴管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体VEGFR-3结合后，通过一系列复杂的细胞内信号传递，最终引起淋巴管内皮细胞增殖和淋巴管生成。Xie等[6]对人类肿瘤组织的临床研究发现，VEGF-C或VEGF-D表达水平与肿瘤患者淋巴结转移和不良预后相关；杜日昌等[7]对甲状腺乳头状瘤(PTC)研究证实VEGF-C在有淋巴结转移者比无淋巴结转移者表达更高，说明VEGF-C与PTC淋巴结转移有关，发现VEGF-C还与PTC的MVD相关，说明VEGF-C亦参与了肿瘤的血管的生成，可能通过促进脉管生成引起肿瘤淋巴结转移。

3 VEGF与OSCC侵袭转移的关系

OSCC主要生物学行为特点为浸润性生长，破坏相邻组织结构，易局部复发和早期颈部淋巴结转移。OSCC侵袭转移的差异除受其组织及解剖结构不同影响外主要受VEGF的调控，VEGF是一个多功能的细胞因子，能够刺激内皮细胞的迁移和分裂，改变它们的基因表达模式，促进血管形成，并抑制细胞的凋亡和衰老。

3.1 VEGF单因素影响OSCC侵袭转移的研究 金晓明等[8]研究发现VEGF可使OSCC细胞穿透硝酸纤维素膜基质的能力增强，同时VEGF可以降低OSCC细胞彼此间同质性粘附，能够诱导OSCC细胞的侵袭能力增强。冯正虎等[9]以D2-40作为淋巴管内皮细胞标志物，检测OSCC组织中淋巴管生成情况，结果显示OSCC组织淋巴管主要分布于肿瘤边缘区(肿瘤间质)，呈不同程度的扩张状态，淋巴管密度明显高于正常组织，且淋巴结转移阳性组的淋巴管密度较无淋巴结转移者明显增加，从而证明VEGF-C与OSCC的侵袭转移有关；同时Jaiswal等[10]通过ELISA实验研究OSCC组织和血清中VEGF的水平，发现VEGF与OSCC的TNM分期及病理分级有关，因而认为VEGF与OSCC的侵袭转移有关。

3.2 VEGF多因素影响OSCC侵袭转移的研究 有研究证明VEGF-C与环加氧酶-2(COX-2)可诱导OSCC的周围淋巴结生成，呈正相关，并促进其颈部淋巴结的转移[11]；而Li等[12]认为血管生成素-2 (Ang-2)及VEGFR-3是血管生成与淋巴管生成的主要调控者，与OSCC侵袭转移密切相关；Kammerer等[13]研究发现，VEGF的单核苷酸多态性(SNP)+936 Tallele与-2578 C/A单独或与其他SNPs一起可调控OSCC的进展，影响OSCC的侵袭转移；胡振宇[14]研究证实组织蛋白酶D(Cath-D)能促进VEGF-C和VEGF-D的表达，促进淋巴管的生成，进而促进OSCC的转移。Nakazato等[15]用RT-PCR技术检测VEGFs在OSCC细胞系(HSC-2，HSC-3，HSC-4及OSC-19)中的表达情况，结果发现VEGF-A及VEGF-C在HSC-2和OSC-19两个OSCC细胞系中的表达高于其他细胞系，并发生周围淋巴结转移。

3.3 抑制VEGF及血管形成在OSCC治疗中的作用 VEGF及VEGFR在肿瘤新生血管生成及淋巴管形成过程中起主导作用，已有多项研究表明VEGF的遗传多样性可以用作抗-VEGF治疗的潜在的预测性的生物标志物[16-18]。有学者通过口腔癌的动物模型发现，以VEGF为靶因子的抗血管生成的基因治疗具有显著的抗肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤血管生成的效果[18]；Harada等[17]通过细胞和动物实验发现千金藤素可以通过抑制促血管生长的VEGF和白介素8 (IL8)的表达来抑制口腔鳞状细胞癌的生长及其新血管生成；Li[19]通过抑制血管生成的关键步骤来研究VEGF2受体分子的抗癌效果，他们认为通过分子靶向肿瘤脉管系统，VEGF2受体分子可提高肿瘤细胞对放射线的敏感度。Kang等[20]研究认为组蛋白去乙酰化酶抑制药曲古抑菌素抑制细胞生长及浸润，阻断细胞周期，诱导体外培养的人舌鳞状细胞癌细胞的凋亡，并认为通过抑制HIF1α和VEGF曲古抑菌素有望成为抗肿瘤血管生成的药物。

4 展望

切断或控制影响肿瘤细胞生长的内外环境因素是抑制肿瘤侵袭转移的根本方法，针对VEGF及VEGFR的靶向研究对揭示人类OSCC血管生成的机制及抗肿瘤血管生成靶向药物的研发都具有重大临床实用价值，且随着对肿瘤血管形成过程认识的深入以及新检测技术的完善，筛选出能够反映抗VEGF药物疗效的预测因子，靶向VEGF及VEGFR的肿瘤抗血管生成治疗有望成为治疗OSCC的新策略。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.18.1066

2014-03-30)

陈 坤。E-mail：zjchenkun@126.com