塑料胆道支架梗阻的因素和预防措施

迟海本

（天津市第四医院普外科，天津 300200）

塑料胆道支架梗阻的因素和预防措施

迟海本

（天津市第四医院普外科，天津 300200）

内镜胆道支架置入术是当今最常见的恶性肝胆肿瘤或良性狭窄伴有梗阻性黄疸的姑息性治疗。然而，胆道支架梗阻后黄疸的再发，或伴有急性胆管炎，是术后的主要并发症。支架发生梗阻后只能重新更换支架。现将胆管支架梗阻的因素和机制以及预防措施进行综述。

胆道支架；胆管炎；内镜；支架梗阻

目前，内镜下胆道支架植入术是恶性肝胆道梗阻的首选微创治疗方法。然而，支架梗阻，随之而发生的黄疸再发，并且常常伴有急性胆管炎是胆道支架术后的主要并发症，发生率为10%～30%。更换支架往往需要承担额外的医疗费用并且加重患者的痛苦。胆道支架梗阻的原因，除了微生物聚集和十二指肠反流之外，还包括支架的设计、支架材料的性质、支架表面的不平整形成微生物被膜和胆汁淤积。

1 胆道支架类型

目前使用的胆道支架分为两大类，塑料（聚四氟乙烯，聚乙烯或聚氨基甲酸酯）和金属(不锈钢或镍钛合金)支架。塑料支架有不同的长度(5～18 cm)、直径(7～12 Fr)，带或不带侧孔。一项旨在分析梗阻支架材料的化学成分的研究[1]，在梗阻的支架中94%为乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，因此，这种聚合物尽管具有较高的弹性，比聚乙烯支架更常用，但因为其容易梗阻，所以这种材料不适合做胆道支架。

塑料支架容易梗阻是其很大的缺点，致使患者黄疸复发，如果有胆管炎的迹象，支架应该及时更换[2]。术后3个月，聚乙烯支架逐渐出现梗阻的现象[3]。10 Fr的塑料支架通畅时间为4～5个月[4]。虽然支架的直径越大流过的胆汁越多，但是，目前十二指肠镜能够放置的支架直径不能超过12 Fr[5]。

金属支架优点是直径较大，自膨式，并且植入后易于被胆管上皮细胞覆盖。相对于塑料支架，其主要缺点是较高的价格和放置难度，不易于更换，因此，不适合良性狭窄。常用的网状金属支架为不锈钢合金形成的管状网，未膨胀时直径8 Fr，植入后，直径增大到30 Fr，长度减小约30%。虽然金属支架具有较低的堵塞率(通畅时间为8～10个月)[6]，但是肿瘤组织通过金属网眼生长，也可导致支架堵塞。为了避免肿瘤向支架腔内生长，有学者研制出一种覆盖硅胶的金属支架[7]。最近一项前瞻性随机对照试验显示[8]，10 Fr聚乙烯支架与30 Fr覆盖硅胶的自膨式金属支架比较，后者用于不能手术切除的恶性胆总管狭窄患者（生存期为4.5个月），聚乙烯支架用于有远处转移的患者。支架堵塞后，拖动球囊打开堵塞的内腔，将一个聚乙烯支架或金属自膨式支架插入梗阻的支架。然而，值得注意的是，金属支架容易引起十二指肠壁十二指肠穿孔和急性出血。

据Cochrane评价，内镜支架置入术是最好的姑息治疗恶性胆道梗阻的手术。塑料或金属支架的选择取决于患者的预期寿命[9]。

2 塑料支架梗阻的因素

很多学者对胆道支架内腔梗阻的现象进行了研究[10]，并将梗阻归因于胆汁的淤积。从梗阻的胆道支架中取出的淤泥样物质表现为褐色、松软和不规则形状。

利用电子显微镜观察梗阻的聚乙烯支架，生化分析胆汁淤渣，提示这些物质由细菌、真菌、蛋白、食物纤维、脂肪酸钙盐结晶以及非结晶胆红素钙盐等组成。通常使用的塑料支架为疏水材料，置入之后其内表面很快覆盖一层宿主蛋白，如纤维蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白，这些能够促使微生物的粘附。材料表面不光滑也促成了细菌的粘附和生物被膜形成[11]。IgA和IgG都能结合细菌形成复合体粘附在聚乙烯支架内表面，胆汁糖蛋白、粘蛋白排列在梗阻的支架内表面，作为不溶性化合物的粘合剂，促使细菌粘附。

对梗阻的聚乙烯支架进行电子显微扫描，可以看到蛋白质片段层叠在梗阻的支架内表面，也可以看到不同种类的细菌和真菌。利用电子显微镜观察梗阻的支架，可以看到那些胆汁淤渣是由多种微生物菌落、微生物副产品和胆红素钙结晶等聚集而成，同时可以看到大量从十二指肠反流的食物纤维。

在健康的人体，胆汁的排出和十二指肠反流是受奥狄括约肌控制的，奥狄括约肌阻止了微生物的入侵，使胆汁和胰液保持无菌状态。通过奥狄括约肌置入胆道支架后，这将使其失去屏障作用，并且胆总管的低压状态使肠内容物反流并促使微生物聚集。

从梗阻的胆道支架中分离出来的微生物包括需氧菌、厌氧菌和真菌。需氧菌包括革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌和克雷伯杆菌等，厌氧菌主要为梭菌。但是，各种细菌的比例各家报道存在差异，可能跟取材部位、支架取出后进行微生物学分析的时间间隔等有关。有报道[12]称，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在细菌粘附和生物膜形成过程中具有协同作用。大量研究表明，多谱性的微生物膜的逐渐增厚，促使了支架内腔的梗阻。

另外一个影响生物被膜生长的关键因素是胆汁的黏度，这个黏度取决于患者的健康状况。如果胆汁黏度增加，那么维持同样的胆汁流速需要更大的支架内径，据推算，支架内径增加0.2 mm，相应的胆汁流速增加300%。因而，生物膜增厚引起的支架内腔狭窄导致了胆汁流速缓慢，这就促使了自发性或细菌性胆盐沉淀。

大量细菌粘附到支架表面促使生物被膜形成。细菌粘附支架的能力是受环境因素(pH、温度、营养水平等)和遗传因素影响的[13]。蛋白质调节膜通过识别支架表面上的不同宿主蛋白来调节微生物粘附。在粘附之后，微生物开始形成单层菌落，在生长过程中，细菌通过表达不同的酶类经受一系列的表型变化形成黏液，促成成熟生物被膜的复杂结构。黏液能够使微生物更好的粘附到支架表面，保护植入的细菌免受抗菌剂的打击。随着生物被膜持续生长，细菌从生物被膜分离蔓延到新的区域重新回到游离状态。在新的表面，游离细菌重复上述循环。固着微生物的生长与游离生长相比对抗菌剂的敏感度下降[14]。细菌酶和其他淤渣成分对塑料支架的梗阻也起到一定作用。最近从质粒、性信息素反应、物质聚集基因和粘合性等方面将从胆道支架中分离出来的粪肠球菌和屎肠球菌进行了相关研究[15]。通过聚合酶链反应和临床分离体外培养细胞产生生物被膜，检测到编码物质聚集的致病基因，同时测定它们对多种抗生素易感。这项研究表明，肠球菌产生的黏液在胆管支架堵塞过程中起到重要作用，推测物质聚集在堵塞过程起到一定作用，携带物质聚集基因的肠球菌在支架中定植具有优势。

胆汁淤积是一个多因素的过程，除了与微生物生长、黏液产生、生物膜形成等有关外，细菌酶也起到重要作用[16]。化学检测显示胆汁淤渣中还含有胆红素钙盐和棕榈酸钙。大肠杆菌和梭形菌产生的β-葡萄糖醛酸酶解离胆红素形成胆红素钙沉积，增加了淤渣的量。游离葡萄糖醛酸很容易被细菌当做能量利用，形成细菌被膜，可以增加淤渣的大小。另外，能够水解胆汁卵磷脂导致棕榈酸钙沉淀的磷脂酶C也在梭菌中发现[17]。

在胆汁淤渣中也发现了胆固醇结晶[18]。胆固醇溶解于磷脂囊泡并与磷脂和胆汁盐形成混合微粒。形成混合微粒需要的磷脂比胆固醇多，在囊泡转变为混合微粒过程中，大量磷脂被消耗。最终，残余囊泡中胆固醇越来越多，并聚集、沉淀成胆固醇结晶。

3 塑料支架梗阻的预防措施

大口径的塑料支架通畅时间较长，但是目前十二指肠镜能够放置的支架最大直径为12 Fr。支架的设计上，有无侧孔被认为是一个预防堵塞的措施。但是，传统的有侧孔聚乙烯支架和新设计的无侧孔聚四氟乙烯支架进行对照试验[19]，在支架通畅时间和患者存活率上没有明显差别。然而，从一项关于130例放置支架患者的回顾性、非随机的对比试验得到的数据显示，没有侧孔的支架更易形成原发性胆道支架中下段狭窄[20]。

最近的一项关于120例恶性梗阻性黄疸患者的随机试验[21]，将双层无侧孔支架与标准的聚乙烯带侧孔支架进行比较，双层支架具有更长的通畅时间。

针对引起支架堵塞的十二指肠反流问题，最近研制出了一种带有防反流装置的支架[22]。但是，这种所谓的防反流支架仍需要大量的随机试验来确定它们的临床疗效。还有一些新胆管支架的材料[23]，在体外试验中能够使细菌粘附减少，如亲水聚合物覆盖的聚氨酯支架、镀银支架和浸渗抗生素的聚合物胆道支架。但是，临床上没有足够的数据证明这些革新的支架的确切作用进而取代传统支架。

设想游离的细菌在粘附到支架表面之前被杀灭，有人提议应用抗生素来预防性治疗堵塞[24]。喹诺酮类抗菌剂治疗化脓性胆管炎具有明显的疗效，它对革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性球菌均有效。在一些体外和体内的研究均表明环丙沙星具有良好的组织渗透性，并且在胆汁中能够达到很高的浓度，能够减少细菌的粘附。虽然体外试验取得了预期效果，临床上环丙沙星的预防性治疗并没有明显的延长支架的通畅时间，但是胆管炎的发生减少了。其他的抗菌素包括氨苄西林舒巴坦、熊脱氧胆酸加抗生素或加氟哌酸，同样验证了它们具有预防支架梗阻的能力。也有研究[25]表明，抗菌素和利胆剂在预防支架梗阻并延长恶性梗阻内镜支架术后生存率方面并没有明显作用。

[1]Chatzis N,Pfiffner R,Glenck M,et al.Comparing percutaneous primary and secondary biliary stenting for malignant biliaryobstruction:A retrospective clinical analysis[J].Indian J Radiol Imaging, 2013,23(1):38-45.

[2]Cho NJ,Lee TH,Park SH,et al.Endoscopic Removal of a Proximally Migrated Metal Stent during Balloon Sweeping after Stent Trimming[J].Clinical Endoscopy,2013,46(4):418-422.

[3]Longjam G,Tandan M,Reddy DN.An unusual cause of occlusion of fully covered self expandable metallic stent by biliary ascarides[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology,2013,17(13):1190-1197.

[4]Baron TH.Covered self-expandable metal stents for benign biliary tract diseases[J].Current Opinion in Gastroenterology,2011,27(3): 262-267.

[5]Poley JW,Cahen DL,Metselaar HJ,et al.A prospective group sequential study evaluating a new type of fully covered self-expandable metal stent for the treatment of benign biliary strictures[J]. Gastrointestinal Endoscopy,2012,75(4):783-789.

[6]Hu B,Gao DJ,Yu FH,et al.Endoscopic stenting for post-transplant biliary stricture:usefulness of a novel removable covered metal stent[J].Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery,2011,18(5): 640-645.

[7]Tarantino I,Traina M,Mocciaro F,et al.Fully covered metallic stents in biliary stenosis after orthotopic liver transplantation[J].Endoscopy,2012,44(3):246-250.

[8]Perri V,Boškoski I,Tringali A,et al.Fully covered self-expandable metal stents in biliary strictures caused by chronic pancreatitis not responding to plastic stenting:a prospective study with 2 years of follow-up[J].Gastrointestinal Endoscopy,2012,75(6):1271-1277.

[9]Ryu CH,Kim MH,Lee SS,et al.Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents in benign biliary strictures[J].Korean Journal of Gastroenterology,2013,62(1):49-54.

[10]Parkdo H,Jang JW,Lee SS,et al.EUS-guided biliary drainage with transluminal stenting after failed ERCP:predictors of adverse events and long-term results[J].Gastrointest Endosc,2011,74(1): 1276-1284.

[11]Pausawasadi N,Soontornmanokul T,Rerknimitr R.Role of fully covered self-expandable metal stent for treatment of benign biliary strictures and bile leaks[J].Korean J Radiol,2012,13(1):67-73.

[12]García-Cano J.Use of fully covered self-expanding metal stents in benign biliary diseases[J].World J Gastrointest Endosc,2012,4(1): 142-147.

[13]Cheon YK,Oh HC,Cho YD,et al.New 10F soft and pliable polyurethane stents decrease the migration rate compared with conventional 10F polyethylene stents in hilar biliary obstruction:results of a pilot study[J].Gastrointest Endosc,2012,75(4):790-797.

[14]Sethi A,Gonzalez S,Gonda TA,et al.Evaluation of a flexible multiperforated plastic stent in biliary diseases:an initial single center experience[J].Gastrointest Endosc,2011,73(4):193-197.

[15]Osterhoff RA,Valadao RM,Bagatelos KC,et al.One-year experience with the successful use of a novel plastic double-pigtail biliary stent[J].Gastrointest Endosc,2012,75(4):312-316.

[16]Kogure H,Isayama H,Kawakubo K,et al.Endoscopic bilateral metallic stenting for malignant hilar obstruction using newly designed stents[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18(5):653-657.

[17]Kim DU,Kang DH,Kim GH,et al.Bilateral biliary drainage for malignant hilar obstruction using the‘stent-in-stent’method with a Y-stent:efficacy and complications[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(1):99-106.

[18]Lee YH,Moon JH,Kim HI,et al.Usefulness of cross wired metalic stents for endoscopic bilateral stent-in-stent placement and revision in patients with high-grade malignant hilar strictures[J].Gastrointest Endosc,2012,75(1):381-385.

[19]Song TJ,Lee SS,Yun SC,et al.Paclitaxel-eluting covered metal stents versus covered metal stents for distal malignant biliary obstruction:a prospective comparative pilot study[J].Gastrointest Endosc,2011,73(4):727-733.

[20]Jang SI,Kim JH,Kim M,et al.Porcine feasibility and safety study of a new paclitaxel-eluting biliary stent with a pluronic-containing membrane[J].Endoscopy,2012,44(9):825-831.

[21]Chung MJ,Kim H,Kim KS,et al.Safety evaluation of self-expanding metallic biliary stents eluting gemcitabine in a porcine model [J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(2):261-267.

[22]Kasher JA,Corasanti JG,Tarnasky PR,et al.A multicenter analysis of safety and outcome of removal of a fully covered self-expandable metal stent during ERCP[J].Gastrointest Endosc,2011,73(6): 1292-1297.

[23]Irani S,Akbar A,Kozarek RA,et al.Endoscopic treatment of benign biliary diseases using covered self-expandable metal stents[J]. Gastrointest Endosc,2012,75(1):390-391.

[24]Chun HJ,Kim ES,Hyun JJ,et al.Gastrointestinal and biliary stents [J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(1):234-243.

[25]Saleem A,Leggett CL,Murad MH,et al.Meta-analysis of randomized trials comparing the patency of covered and uncovered self-expandable metal stents for palliation of distal malignant bile duct obstruction[J].Gastrointest Endosc,2011,74(1):321-327.

R657.4

A

1003—6350（2015）05—0706—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.05.0273

2013-09-05)

迟海本。E-mail：chihaiben@sina.com