半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的关系研究进展

张自辉，叶红

（三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002）

·综述·

半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的关系研究进展

张自辉，叶红

（三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443002）

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一个家族，其中半乳糖凝集素-1参与恶性肿瘤的生长、增殖、侵袭转移及血管生成，与恶性肿瘤的发生发展密切相关，而针对半乳糖凝集素-1作为靶点治疗恶性肿瘤已成为肿瘤防治的研究热点，同时也为恶性肿瘤的治疗提供了一个新的思路和方向。

半乳糖凝集素-1；恶性肿瘤；靶向治疗

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一个家族，广泛分布于动物体内。已克隆并命名的成员有15个，结构上都具有保守的糖识别域，对β半乳糖苷有特殊亲和力。半乳糖凝集素家族成员分布广泛，在细胞粘附、细胞凋亡、炎症反应以及肿瘤转移等许多生理和病理过程中发挥着重要作用。在各种恶性肿瘤中，半乳糖凝集素有助于致瘤性转化，肿瘤细胞的存活、血管生成和肿瘤侵袭，并可能在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥关键作用。近年来，对半乳糖凝集素-1参与各种恶性肿瘤的机制进行了大量的研究，本文综述了近年来半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的关系的研究进展。

1 半乳糖凝集素-1的生物学特征

半乳糖凝集素-1是β-半乳糖凝集素家族成员之一，广泛分布于多种组织，参与众多生理过程，包括神经干细胞的生长、造血谱系和肌肉分化[1]。半乳糖凝集素-1由位于22q12染色体的LGALS1基因编码，该基因启动子的甲基化状态是调节半乳糖凝集素-1表达的一个关键机制，此外，一些转录因子也与半乳糖凝集素-1的表达相关，如结直肠癌细胞中的缺氧诱导因子-1(HIF-1)[2]、Kaposi肉瘤中的NF-κB因子[3]等。其表达上调在细胞转化、增殖、血管生成、细胞粘附和侵袭以及免疫抑制等方面的多效性作用，从而显著影响肿瘤的进展[4-6]。已发现半乳糖凝集素-1的高表达涉及多种肿瘤，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、Kaposi肉瘤和神经胶质瘤等。在预后较差的大肠癌和头颈部鳞状细胞癌患者血液中也可检测到半乳糖凝集素-1[7-8]。最近的研究显示，半乳糖凝集素-1的表达与宫颈癌的分期、浸润和淋巴结转移呈正相关[9]。由此说明，半乳糖凝集素参与多种恶性肿瘤的发生发展，深入研究半乳糖凝集素在恶性肿瘤中的作用对于临床上诊治恶性肿瘤具有现实意义。

2 半乳糖凝集素-1参与恶性肿瘤肿瘤的作用机制

2.1 半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的生长研究表明，半乳糖凝集素-1可促进恶性肿瘤细胞的生长。Banh等[10]证实，半乳糖凝集素-1对小鼠Lewis肺癌细胞生长具有关键作用。此外，外源性半乳糖凝集素-1可诱导卵巢癌和胰腺癌细胞增殖[11-12]。在宫颈癌细胞中，通过反义mRNA或siRNA技术抑制半乳糖凝集素-1的活性可显著抑制肿瘤细胞的增殖[9]。运用瞬时转染、稳定转染或半乳糖凝集素-1的特异性抗体引起半乳糖凝集素-1的表达下调，从而在肺癌[13]、乳腺癌[6]、头颈部肿瘤[14]、卵巢癌[11]、宫颈癌[15]和Kaposi肉瘤[3]等体内模型中均观察到生长抑制效应。

2.2 半乳糖凝集素-1与恶性肿瘤的侵袭及转移Toussaint等[16]研究表明，半乳糖凝集素-1在体外可增强胶质母细胞瘤的迁移和侵袭能力，而体内高表达者更易浸润、预后更差。Wu等[14]研究表明，半乳糖凝集素-1通过调节趋化蛋白的合成和分泌，诱导肿瘤相关成纤维细胞，从而增强恶性肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。在肺癌细胞系中，半乳糖凝集素-1还促进上皮向间质转化(EMT)，在转化过程中，下调上皮细胞-细胞粘附系统，通过降低细胞间相互作用，并获得间充质细胞表型，增加迁移能力[17]。而Banh等[10]研究表明，半乳糖凝集素-1通过调节Lewis肺癌细胞CD4+和CD8+的T细胞凋亡从而促进癌细胞的转移。在高侵袭性口腔鳞状细胞癌中，半乳糖凝集素-1通过增强基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表达和活性，促进癌细胞的侵袭，而采用siRNA抑制半乳糖凝集素-1可降低癌细胞的侵袭能力[5]。此外，沉默半乳糖凝集素-1基因可减少原发性乳腺癌或结肠癌的肺转移灶的数目[6，18]。Roda等[19]证实在胰腺癌细胞和其周围的基质成纤维细胞中，组织纤溶酶激活剂(tPA)和半乳糖凝集素-1相互作用，增强tPA的蛋白水解活性，促进癌细胞的迁移和侵袭。这些研究表明，半乳糖凝集素-1可以影响细胞表型和异型细胞间粘附性能，从而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

2.3 半乳糖凝集素-1和恶性肿瘤的血管生成半乳糖凝集素-1在正常组织的血管内皮细胞中低表达，而在人头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、和乳腺癌增殖的血管内皮细胞中高表达。在前列腺肿瘤细胞周围的微环境中发现有半乳糖凝集素-1的高表达。半乳糖凝集素-1通过增强促血管生成途径(VEGF信号)或促进血管内皮细胞的活化和增殖调节肿瘤血管生成[4]。Laderach等[20]研究显示，高表达半乳糖凝集素-1的晚期前列腺癌的肿瘤切片也高表达血管内皮细胞标志物CD34。半乳糖凝集素-1还可与VEGF相互作用并结合NRP1，从而增强内皮细胞的增殖和迁移。Thijssen等[4]研究表明，肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-1通过H-Ras途径和Raf/MEK/ERK途径促进血管内皮细胞的增殖和迁移。在条件培养基存在的条件下，高表达半乳糖凝集素-1的前列腺癌细胞和外源性半乳糖凝集素-1刺激诱导血管内皮细胞形成毛细血管样管[20]。肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-1在肿瘤微环境中对抗氧化应激的反应，从而对血管内皮细胞具有保护作用[21]。

3 靶向半乳糖凝集素-1治疗恶性肿瘤

半乳糖凝集素-1在恶性肿瘤中发生发展中具有重要作用，其在恶性肿瘤靶向治疗中是一个非常活跃的治疗靶点。半乳糖凝集素-1靶向治疗主要涉及以下几个方面：(1)采用RNA干扰(RNAi)技术、反义寡核苷酸技术，靶向沉默半乳糖凝集素-1基因，阻断其信号通路，抑制相关蛋白的表达；(2)合成半乳糖凝集素-1的单克隆抗体，可竞争性抑制半乳糖凝集素-1与其受体的相互作用，即封锁配体-受体间的相互作用；(3)运用半乳糖凝集素-1抑制剂，抑制乳糖与凝集素的结合，从而阻断其下游的信号通路。

半乳糖凝集素-1的单克隆抗体可以通过干扰配体与受体的结合而阻断受体的信号转导。Croci等[3]证实在小鼠Kaposis肉瘤中，半乳糖凝集素-1的特异性单克隆抗体可阻止半乳糖凝集素-1与内皮细胞的结合，抑制半乳糖凝集素-1诱导的肿瘤细胞增殖、迁移、侵润，降低肿瘤微血管的密度。

Anginex(βpep-25)是一种人工合成的针对β-趋化因子血小板因子-4和白介素-8的三维β-折叠的抗血管生成肽。Anginex与半乳糖凝集素-1结合抑制血管内皮细胞的增殖和迁移并诱导凋亡，这可能与Anginex显著减少血管内皮细胞中膜结合H-Ras-GTP，继而减少Raf/MEK/ERK的信号级联反应有关[4]。在黑色素瘤、绒毛膜癌和卵巢癌的临床前模型中，Anginex抑制肿瘤生长和减少肿瘤血管密度呈剂量依赖性[22]。

此外，另一种癌症的靶向治疗策略是采用半乳糖凝集素-1抑制剂抑制相关信号传导，靶向治疗恶性肿瘤。0118(PTX008、OTX008)是半乳糖凝集素-1的变构抑制剂，0118结合到远离外源性凝集素的糖结合位点，从而减弱乳糖与凝集素的结合。Dings等[23]研究表明，0118在体外可抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移。Zucchetti等[24]证实半乳糖凝集素-1的抑制剂OTX008与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼在体内外可抑制人卵巢癌A2780-1A9细胞的血管内皮细胞和肿瘤细胞的生长增殖。

4 展望

大量的研究表明，半乳糖凝集素-1在调控恶性肿瘤进程方面具有重要作用，半乳糖凝集素-1可促进肿瘤细胞的生长、侵袭、转移及血管生成，其可能成为恶性肿瘤的早期诊断、生物治疗以及预后判断的重要标志和靶点。针对半乳糖凝集素-1的靶向治疗则可阻断其信号转导，抑制肿瘤的发生发展，增强瘤细胞对化疗药物的敏感性。因此，半乳糖凝集素-1在恶性肿瘤中的作用机制研究具有重要意义，同时，将半乳糖凝集素-1作为恶性肿瘤的治疗靶点也具有广阔的应用前景。

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Review of galectin-1 and its association with malignant tumors.

ZHANG Zi-hui，YE Hong.The First College of Clinical Medical Science,Chinese Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Galectin is a member of lectin super family.It is closely related to the development of malignant tumors via its effects on malignant growth,proliferation,invasion,metastasis and angiogenesis.As a target for prevention and treatment of malignant tumors,galectin-1 not only has become a hot topic,but also provides a new way for the treatment of malignant tumors.

Galectin-1;Malignant tumors;Target therapy

R73-3

A

1003—6350（2014）21—3195—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1252

2014-05-05)

湖北省教育厅科学技术研究项目（编号：B2013176）；三峡大学研究生科研创新基金项目（编号：2013CX069）

叶红。E-mail：yehong998@hotmail.com