缺血后处理的肺保护作用研究进展

张浩综述，伍火志审校

(遵义医学院第五附属(珠海)医院胸心外科，广东珠海519000)

·综述·

缺血后处理的肺保护作用研究进展

张浩综述，伍火志审校

(遵义医学院第五附属(珠海)医院胸心外科，广东珠海519000)

缺血后处理是在缺血预处理基础上提出的新概念，因其对器官缺血-再灌注损伤具有良好的保护作用，且具有事后性及良好的临床可控性，故应用性强，目前已成为研究保护器官缺血-再灌注损伤方面的热点。但缺血后处理对肺保护作用的研究相对较少，确切机制及诱导时间窗等问题尚不清楚。本文就其发现与应用、保护机制、时间窗、发展与展望等研究新进展进行综述。

再灌注损伤；肺保护；缺血后处理

在临床再灌注治疗（如心肺复苏、血栓再通、断肢再植及心肺移植等）中常会伴发缺血再灌注损伤，即在缺血的基础上恢复血流后组织器官的损伤反而加重，如何减轻再灌注损伤已成为缺血再灌注研究的关键。缺血后处理已在不同动物的不同组织、器官证明了对缺血再灌注器官的保护作用，而且缺血后处理作为缺血预处理理论的完善阶段，具有事后性、针对性强及良好的临床可控性等优点，已成为一大研究热点，并已初步用于临床。目前对缺血后处理的研究集中在心肌保护方面，对肺保护方面研究相对较少，现对近年来缺血后处理对肺保护的研究进展予以综述。

1 缺血后处理的发现与应用

缺血后处理是在缺血预处理基础上于2003年由Zhao等[1]提出的，目前作为一种新的器官缺血再灌注损伤的保护方式，已成为一大研究热点。缺血后处理是指脏器经历缺血后在长时间的再灌注之前予以短暂、重复的开通及再闭过程,随后恢复血流。后处理与预处理有着不尽相同的保护作用机制，预处理主要的目标是组织、器官能够耐受更长时间的缺血，而后处理却侧重于保护再灌注对缺血组织、器官造成的损伤。

缺血后处理对肺的保护作用体现在[2-3]：降低再灌注肺的平均肺动脉压(MPAP)和肺血管阻力指数(PVR I)、肺泡-动脉血氧分压差(PA-aO2)及肺内动静脉分流(QS/QT)，升高脉血氧分压(PaO2)，减少肺泡腔渗出、肺泡间隔炎性细胞浸润，从而达到减轻供体肺的缺血再灌注损伤。Liu等[4]认为可能与抑制氧化损伤、抑制中性粒细胞聚集、减轻炎症反应有关。现已有体外循环相关性肺损伤临床试验[5]证实缺血后处理可以减轻肺再灌注损伤。

2 缺血后处理的肺保护机制

缺血后处理的保护作用涉及多种细胞因子以及可能跟多个信号转导通路有关，但其具体机制仍不明确，还需要进一步的研究，现从病理生理机制和分子机制两个层面来进行阐述。

2.1 病理生理机制主要涉及减少再灌注后氧自由基的生成和堆积、抑制中性粒细胞的活化与局部浸润、降低肺细胞的凋亡等。氧自由基可引起脂质过氧化，增加细胞膜通透性，损伤细胞膜离子泵，引起细胞能量和离子稳态的异常，最终导致细胞损伤甚至死亡。正常情况下，机体存在超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化防御系统，可将氧自由基及时清除。但在肺组织缺血缺氧情况下，氧自由基清除系统功能减弱或丧失，产生大量黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤，再灌注开始后，肺组织可通过黄嘌呤氧化酶系统和白细胞的“呼吸爆发”等途径产生大量氧自由基，超过抗氧化防御系统的清除能力，即导致细胞结构和功能的损伤。在大鼠肺缺血再灌注损伤实验模型中[6]，后处理可使肺组织中脂质代谢产物丙二醛(MDA)浓度降低，抗自由基酶超氧化物歧化酶(SOD)活性增加，表明后处理可以通过抗脂质过氧化反应、抑制自由基产生而减轻肺再灌注的氧化性损伤。缺血后处理可调节炎症细胞因子[7-8]：上调致炎细胞因子：白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素17(IL-17)、细胞介素1β(IL-1β)和上调抗炎细胞因子：IL-10，进而达到减轻再灌注损伤、改善肺功能的目的。近来，Hu等[9]通过大鼠无心跳肺移植实验发现，缺血后处理可以通过减轻肺缺血再灌注损伤的脂质过氧化反应，提高体内抗氧化机能来抑制肺细胞的凋亡。

2.2 分子机制涉及多种内源性物质、细胞内信号传导介质和转导通路。细胞信号转导是指水溶性及脂溶性信息分子首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。Xia等[10]证实通过后处理可上调血红素加氧酶-1的表达来减少大鼠的再灌注的氧化损伤。Wu等[11]降低早期生长因子-1（Egr-1）的表达来减少炎症因子的释放改善肺缺血再灌注损伤。再灌注早期后处理主动激活再灌注损伤补救激酶(RISK)途径，RISK途径主要包括磷脂酰肌醇-3酶(PI3-Akt)和细胞外信号调节激酶（Erk1/2）两条通路。缺血后处理对肺保护相对于心肌保护在细胞内信号转导通路的研究较少，有实验研究发现[12]对心肌的缺血后处理能触发PI3K-Akt和Erk1/2信号转导通路途径抑制再灌注早期细胞凋亡的发生。细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统，我们不能仅仅从单个因子或者单个通路研究看待再灌注损伤这个机制，这是未来研究缺血后处理对肺保护作用机制的一个方向。

3 时间窗

李奎等[13]在大鼠，肺缺血再灌注实验中发现：肺缺血30 min后给予2～3周期的30 s再灌、30 s停灌的后处理具有较好的肺保护效果。临床联合瓣膜置换术[5]中，阻断15 s、开放15 s、循环5次的缺血后处理策略能对肺缺血再灌注损伤产生保护作用，而阻断30 s、开放30 s、循环5次的缺血后处理策略在这次手术中不具有肺保护作用，这可能跟实验对象、手术类型、缺血时间不同有关。Yang等[14]发现：再灌注后10 min施行后处理，其心肌保护作用不再出现，并且增加其I/R循环的次数，保护作用并不明显。后处理作为一个保护肺再灌注损伤的机械措施，但同样具有损伤性。作为一种改良的缺血后处理方式“渐处理”，即逐步恢复再灌注血流，在大鼠肺缺血再灌注模型中[15]，以50%1 min，80%2 min，然后再全面恢复灌注120 min同样可以减轻肺再灌注损伤，但提供保护的最佳血流量笔者并未涉及。对经典的缺血后处理来说，如何根据缺血不同时间提供保护的最有效阻断时间、再灌注时间、以及循环次数尚需进一步研究。

4 展望

缺血后处理因其低创性具有更好的研究前景，现已初步用于临床。由于缺血本身也能带来损伤，在探究保护机制后可以用特定药物来模拟缺血后处理过程，即利用不同药物后处理，激活机体内源性因子抗再灌注损伤机制的处理方法。因再灌注损伤不仅存在于缺血组织，还可进一步导致远隔器官(如肺等)的损伤，因此，提出远隔器官后处理这个概念，已有实验[16]证实大鼠下肢缺血后处理可以保护不同器官再灌注损伤。此外，让肺作为远隔器官后处理[17]也可以减轻心脏再灌注损伤，相对于缺血预处理，缺血后处理具有良好的临床可控性，有望在器官移植术中得到良好的应用前景。

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Progress of lung protection in ischemic postconditioning.

ZHANG Hao,WU Huo-zhi.Department of Cardiothoracic Surgery,the Fifth Affiliated Hospital to Zunyi Medical College,Zhuhai 519100,Guangdong,CHINA

Ischemia post-conditioning is a new concept based on ischemic preconditioning.It has become a hot topic in the protection of ischemic-reperfusion injury because of its controllability of clinical,relative ease of application,and post-conditioning.Recent years have witnessed the rapid development of myocardial protection,whereas the studies about the lung protection relatively scarce and its precise mechanisms and most effective application methods are still unclear.This review covers recent progress in the understanding,developments,applications to the lung protection mechanisms,time windows,the development and the future prospects of ischemic post-conditioning.

Reperfusion injury;Lung protection;Ischemic post-conditioning

R457

A

1003—6350（2014）01—0065—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0023

2013-06-29)

广东省医学科学技术研究基金资助项目（编号：A2012622）

伍火志。E-mail：gary_wu5445@163.com