肺癌早期诊断进展

张立国 刘广杰 赵俊敏

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其病死率居恶性肿瘤首位。尽管肺癌的治疗手段日新月异，但其5年生存率仅14.1%。统计资料［1］显示肺癌的预后与诊断时的临床分期密切相关，0期患者术后的5年生存率可达90%以上，Ⅰa期患者术后5年生存率为60%，而Ⅱ～Ⅳ期患者5年生存率则从40%下降到5%以下，由此可见肺癌早期诊断直接影响着患者的预后。近年来，肺癌早期诊断取得了许多进展，本文就此做一综述。

1 影像学进展

1.1 胸部X线(CxR)检查 CxR检查由于经济、无创，是体检筛查肺癌的首选手段，而CxR检查的误漏诊率达50% ～90%［1］。由于CxR敏感性为大约直径1 cm以上的结节性病变，此时肿瘤细胞数已达到109以上，且可能已经侵犯了支气管上皮和血管上皮，故对肺癌早期诊断的作用有限。

1.2 螺旋CT(spiral CT，SCT)SCT采用螺旋扫描，扫描速度快，一次屏气即可完成，消除了呼吸运动伪影，减少了心脏搏动对邻近组织结构的影响，可以任意层厚重建，三维立体重建可以更准确显示瘤灶内部结构、瘤灶-肺交界带的情况以及增强前后变化，可准确发现小于2～3 mm的病灶。Swensen等［2］研究结果表明SCT发现NSCLC的平均大小为17 mm，且62%为I期肺癌，较痰细胞学更能早期诊断肺癌。

1.3 低剂量螺旋CT(LDSCT)LDSCT对肺内小结节的检出率有较高的敏感性，美国、日本等已将此项技术用于肺癌筛查研究。Henschke等［3］应用 LDSCT对1000例高危人群(＞60岁，吸烟指数＞200年支)进行每年筛查，为期10年，I期肺癌检出率达80%以上，检出率远远高于胸部X线(15%)。Chong等［4］对≥45岁的6 406名无症状者进行LDSCT筛查，肺癌的检出率为0.36%(23/6 406)，研究表明LDSCT可用于无症状人群的早期肺癌筛查。Diederich等［5］对817例无症状志愿者进行LDSCT检查加用靶向HRCT或局部靶重建，发现肺癌11例，经病理证实7例为Ⅰ期。可见在LDSCT的基础上加用靶向高分辨率CT或局部靶重建，更有利于早期发现肺癌。

1.4 正电子发射体层扫描(PET)PET利用转化细胞能过度蓄积F18标记二磷酸果糖(FDG)的原理，探测正电子放射核素在机体中的分布状况，提供局部组织代谢的信息，对肿瘤进行定性定位诊断。PET应用于肺癌早期诊断，其敏感性为95%，但由于一些炎症细胞也可以蓄积FDG，特异性仅为85%。Fischer等［6］对30例CT扫描发现的肺内小结节及PET检测FDG摄取较高者行手术治疗，取得组织学标本送病理检查，发现10例为恶性。因此，Fischer等［6］认为CT发现的肺内小结节，可进一步行PET检查，以早期发现肺癌，避免仅凭CT诊断而按良性病变处理。

1.5 PET-CT PET-CT是将CT和PET安装于同一机器、同一检查床、同一处理工作站，对CT提供的高分辨率解剖信号和PET所提供的生化信息，进行准确匹配融合，不仅能够显示病灶与周围组织结构的关系，而且对FDG异常浓聚部位进行准确定位。Aquino等［7］对45例NSCLC患者130枚纵隔和肺内淋巴结分别经CT、PET和PET/CT用图象融合进行了分析，结果表明PET-CT更有助于提高肺癌早期诊断率并且能显著提高肺癌患者的放射学分期。

2 纤维支气管镜(broncho fibroscope，BF)进展

BF的应用是肺癌诊断的一大进步，白光支气管镜(WLB)是临床最常用的肺癌定位定性诊断工具。主要用于中心型肺癌的筛查与早期诊断，检出率可达95%以上;对周围型肺癌亦可经BF穿刺获得组织学和细胞学标本，但检出率仅有50%，BF刷检结合钳检的阳性率达90% ～93%，但癌前病变方面受到限制，检出率不足 30%［8］。

荧光纤维支气管镜(LIFE)亦称为激光激发荧光支气管镜，用于肺癌的早期诊断，明显提高了对癌前病变及原位癌的敏感性。Hirsch等［8］通过对55例高危人群进行LIFE和WLB的对比研究，发现LIFE对癌前病变更敏感(68.8%∶21.9%)。

3 痰细胞学检查进展

3.1 痰细胞学检查 痰细胞学检查自1930年应用于临床，目前已广泛用于肺癌的诊断，Thomas等［9］研究发现通过痰细胞学普查诊断的肺癌14%为原位癌，74%为Ⅰ期肺癌，提高了早期肺癌的检出率，通过痰细胞学检查诊断的肺癌患者5年生存率达54.4%，远高于经症状或X线检查诊断者。

3.2 薄层液基细胞学技术(liquid based cytology technique，LCT) 近年来液基细胞学技术被应用于痰细胞学检查，在取材、细胞分离涂片、背景以及细胞结构观察上均较传统的方法有很大改进，大大提高了阳性率和准确性。吴广平等［10］研究发现，LCT法对SCLC的诊断率显著高于传统涂片法，LCT与传统涂片法联合应用对肺癌的诊断率可高达85.1%，明显优于传统涂片法(63.4%)。

3.3 计算机辅助图像分析技术 计算机辅助图像分析技术可以区分肉眼只能部分或不能分辨的癌前病变或浸润癌细胞核内DNA的分布等，把痰细胞学检查对O/I期肺癌的诊断敏感性提高到75%，对于腺癌的敏感性可提高到85%，特异性达90%，为肺癌早期诊断提供了新的技术支持［9］。

4 肿瘤标志物检测进展

4.1 胃泌素释放肽前体ProGRP)和神经元特异性烯醇化酶(NSE) ProGRP和NSE是近年来发现的SCLC的肿瘤标志物，杨拴盈等［11］研究发现检测ProGRP诊断 SCLC的特异性为88.89%，敏感性为73.02%。联合检测ProGRP+NSE诊断SCLC的特异性为66.67%，敏感性达84.13%。NSE存在于神经内分泌细胞和神经元肿瘤中，诊断SCLC的特异性为65%～80%，敏感性为 40% ～70%。提示检测ProGRP、NSE，尤其是ProGRP+NSE可能更适用于肺癌高危人群的筛查，作为SCLC早期检测指标。

4.2 细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)CYFRA21-1是存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞的胞质中的细胞角蛋白19的两个片段21和1，是NSCLC的肿瘤标志物，尤其对肺鳞癌。姚群峰等［12］研究结果显示肺癌患者血清中CYFRA21-1阳性率达64.15%，显著高于良性病患者及健康人。Nakayama等［13］根据Youden指数推算各标志物的诊断能力得出，CYFRA21-1是肺癌早期诊断的最佳单一指标。

4.3 p53抗体 正常人的血清中无p53抗体，如果临床检测p53抗体阳性，应高度疑诊为恶性肿瘤。p53抗体在肺癌患者血清中阳性表达率为46.1%～148.68%，在I期肺癌中p53抗体阳性率为65.21%，由此认为p53抗体可以成为临床诊断肺癌的有效指标［14］。

4.4 恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF) 薛建平等［15］研究发现TSGF是肺癌早期诊断的一种颇具临床价值的检测指标，敏感性为 82.5%，特异性为96.2%，正确率为91.7%。认为如果将TSGF检测与临床表现以及影像学资料结合起来，并且动态观察TSGF的变化，可望进一步提高肺癌早期诊断率。

4.5 端粒酶 正常的体细胞中一般检测不到端粒酶活性，而在恶性肿瘤细胞中端粒酶活性异常增高。研究发现端粒酶在肺癌组织、肺癌患者支气管脱落细胞和支气管肺泡灌洗液(BALF)中具有很高的阳性检出率，并且端粒酶表达水平随支气管上皮细胞异常程度有升高的趋势，提示端粒酶可成为肺癌早期诊断的手段之一［16］。

5 基因方面进展

5.1 p53基因突变和k-ras基因突变 p53基因结构和表达异常是肺癌最常见的分子改变，SCLC中p53基因突变率为80%左右，NSCLC中约为60%。ras基因家族与肺癌的发生发展预后有明显关系，15% ～20%的NSCLC存在ras基因的点突变，在腺癌中则为20% ～30%，而SCLC中很少发现ras基因突变。Mao等［17］对15例痰细胞学检查阴性而后发展为肺癌的患者冻存痰标本进行PCR产物序列分析，发现8例在确诊为肺癌前1个月～13个月细胞学检查阴性时痰液中已有p53、ras基因突变，说明该检测方法可作为肺癌临床前期早期诊断的有效方法。

5.2 抑癌基因甲基化 抑癌基因的启动子异常甲基化可作为肺癌早期诊断和高危人群筛查的分子标志物。姚群峰等［12］检测结果显示肺癌组p16基因甲基化阳性率达71.70%，特异性达88.90%;当与 CYFRA21-1联合检测时，可显著提高敏感性(89.80%)和阴性预测值(77.30%)，降低漏诊率，应用于早期肺癌筛查具有积极意义。汪洋等［18］应用微流控芯片技术检测血浆中p16基因异常甲基化，进一步提高了其敏感性和特异性。

5.3 FHIT基因 FHIT基因是1996年发现的一个新的候选抑癌基因，在早期肺癌的发生中起重要作用。Sozzi等［19］首次用RT-PCR方法分析了59例肺癌患者的FHITmRNA，发现80%SCLC和40%NSCLC存在FHIT基因的MRNA转录异常，76%存在FHIT等位基因的杂合缺失。汪雨来等［20］研究发现在NSCLC患者的血浆DNA和肺癌组织中都可检测到FHIT基因D3S1300位点的LOH，血浆DNA中FHIT基因的变异率为47%～92%，与非肺癌患者存在显著差异。说明FHIT基因可作为早期诊断肺癌的一个新指标。

5.4 核不均一核糖核蛋白(HnRNPs) 在多种疾病状态下HnRNPs均有异常表现，其中A/B亚类与肺癌关系密切。Fielding等［21］研究发现在肺癌与癌前病变患者的BALF中，HnRNPA2/B1的阳性率远高于细胞学检查的阳性率;hnRNPA2/BI表达上调诊断癌前病变及肺癌的敏感性及特异性分别为96%和82%，明显高于细胞学检查。目前，在日本，检测hnRNPA2/Bl过表达诊断亚临床肺癌的价值已得到证实，现正在努力改进其敏感性。

5.5 基因芯片 Goodwin等［22］以正常组织作对照，用基因芯片对3例肺癌基因表达进行了研究。发现有18条基因呈异常表达，其中12条为高表达，大于或等于正常组织表达的两倍;另6条为低表达，为正常组织表达的1/5或更少。Wang等［23］用基因芯片测定了肺鳞状细胞癌的基因表达，同样发现有基因高表达，且出现新基因。由于基因芯片可以在患者未出现症状前进行精确诊断，将为肺癌的早期诊断开辟新的途径。

6 其他

6.1 纳米免疫磁性分离技术(IMS) 纳米免疫磁珠的诞生为肿瘤细胞生物诊断提供了先进的分离手段，王晓光［24］等应用纳米免疫磁珠检测早期肺癌循环血中肿瘤细胞，研究显示I期肺癌患者联合应用纳米IMS和免疫细胞化学染色法检测CK细胞，阳性率明显高于单纯免疫细胞化学染色法，纳米IMS为发现早期肺癌微转移、监测肿瘤复发和判断肺癌预后提供了一个切实可行的有效途径。

6.2 呼吸气体检测 呼吸气体检测是采用服用同位素标记的药丸配合光谱分析仪器检测人体呼吸气体中挥发性有机化合物(VOC)的成分变化，以反映相应组织细胞的代谢改变。Phillips等［25］根据呼吸气体成分在色谱仪上峰值分布区域所占的比例不同，发现22种VOC在肺癌和非肺癌之间存在明显差别，即使I期肺癌也有较高的敏感性(81.3%)和特异性(100%)。Phillips等［25］在原有的研究基础上，尝试建立一个包括9种VOC成分的预测模型，通过呼吸气体检测肺癌诊断可达到较高的敏感性(89.6%)和特异性(82.9%)，该方法用于肺癌高危人群的筛查有重要意义。

6.3 唾液酸测定 似学红等［26］研究发现，肺癌患者的唾液酸含量明显高于健康人，通过进一步分析发现其唾液酸含量与癌细胞分型有关，鳞癌＞腺癌＞低分化癌。这充分说明了唾液酸测定对肺癌早期诊断的价值。经过进一步实验证明，经手术及其他治疗后肺癌患者体内唾液酸含量下降，从而反映了唾液酸测定还可以用于监测肺癌患者的病情进展、预后、转移或复发等情况。

综上所述，肺癌早期诊断已经取得了很大进展，现代医疗技术的发展为肺癌早期诊断提供了许多新的检测手段，传统检测技术与新技术的结合进一步提高了肺癌早期诊断的敏感性和特异性。临床上应重视肺癌早期症状，注重对高危人群进行体检筛查，对可疑者要作相关检查以期实现肺癌的早期诊断和早期治疗，提高肺癌患者生存期。

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