肠道益生菌对慢性代谢性疾病的影响及展望

孙 煜，孙良阁

(郑州大学第一附属医院内分泌科 河南郑州 450052)

慢性代谢性疾病包括代谢障碍和代谢旺盛等原因，是一组以肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中等疾病为主的代谢性临床症候群。代谢性疾病是遗传及环境因素共同作用的结果，在遗传因素无明显改变的背景下，环境因素显得更为关键。许多研究将肠道微生物诠释为环境因素影响宿主营养、代谢及免疫功能，对人体健康十分重要。本文综述潜在的肠道益生菌通过不同生理学路径正向调节代谢性疾病，为益生菌对代谢性疾病治疗提供依据。

1 代谢性疾病的概述

随着我国经济的发展以及营养、生活方式的迅速变化，肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病患病率激增，已成为影响国民健康最主要的威胁之一。近20年来，代谢性疾病患病率增加1倍，2004年公布的我国成人营养与健康调查资料显示，我国有6千万肥胖者、2亿超重者、2千万糖尿病患者和1.6亿高血压患者。代谢性疾病在我国已成为一个严重的公共卫生问题。代谢性疾病的发生与很多因素有关，常见的高危因素包括遗传因素、环境因素、不良生活方式，遗传因素中现已发现的相关基因包括20余个序列，不良生活方式包括体力活动不足、不健康饮食、吸烟、酗酒。

2 肠道菌群的概述

人类肠道寄居着104个的微生物，种类大于1 000种，被称为人类“第二基因组”。在20世纪初，俄国科学家诺贝尔奖获得者Metchnikoff将有利细菌的概念引入，他的书中提到“The Prolongation of Life”一词，他指出一个人应该摄取大量有利的细菌，因为他们有许多益处提供给宿主，他设想今后存在一种以益生菌代替有害菌从而改善肠道菌群的技术。

2.1 分类 肠道微生物以结肠最为密集，不仅包括原核生物，也包含真核生物。已报道的肠道细菌包括200多种菌属，800余菌种，7 000余菌株，17种菌门，其中以硬壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门为主。肠道益生菌包括乳酸菌、双歧杆菌、肠球菌。

2.2 研究技术 因为现代分子微生物技术可以直接从粪便或活检样本中提取微生物DNA，定性或定量的描述肠道微生物种群，使得“肠道微生物群”的概念被人们接受。变性梯度凝胶电泳和限制片段长度多态性可以用来提供一个肠道微生物群概貌，而荧光原位杂交和实时PCR是用来瞄准特定细菌类群，属或物种。几年前，焦磷酸测序等尖端测序技术被引入，术语“宏基因组学”一词被用于整个肠道微生物基因组测序研究。

3 益生菌对代谢性疾病的影响

3.1 相关性 国内外均有研究表明肠道菌群与代谢性疾病相互影响。2007年LeRoith等人研究发现有一种大肠埃希菌产生胰岛素样物质，这种物质可与胰岛素受体结合，改变其结构，使真正的胰岛素无法发挥作用。2011年中华内分泌代谢杂志发表了一篇《阿卡波糖对2型糖尿病患者粪便中双歧杆菌数量的影响》，本文章显示糖尿病患者经过阿卡波糖治疗后肠道内双歧杆菌数量下降，与脂多糖、Hs-CRP、晚期糖基化指数、BMI呈负相关，粪肠球菌与MCP-1、脂多糖、TNF-α、PAI-1、Hs-CRP、BMI、HbA1c 和年龄呈正相关(均 P＜0.01)［1］。

3.2 益生菌对高脂血症的影响 全球范围内，高脂血症引起的死亡人数是癌症的2倍，交通事故的10倍，McGill［2］证实血清胆固醇水平与冠心病的发生存在关联，高脂血症和动脉粥样硬化是导致冠心病的主要原因。

St.Onge等［3］证实添加特殊乳酸杆菌的发酵乳制品通过增加胆汁酸的利用而影响血清胆固醇水平，在脂类代谢中，胶束增加肠道内胆固醇的吸收，乳酸杆菌通过促进胆汁盐形成胆酸，从而抑制胶束形成，减少胆固醇吸收。在胆固醇经过肝肠循环过程中，乳酸杆菌产生共轭胆汁酸水解酶水解胆汁盐，中断胆汁酸的肝肠循环［4］。一个试验显示经益生菌发酵食物喂养的20只老鼠血清胆固醇变化，实验组10只喂养益生菌发酵食物及1%的胆固醇，对照组10只仅喂养1%的胆固醇，42 d后实验组较对照组血清总胆固醇降低19%，低密度脂蛋白降低37%。另一项研究表明食物中添加益生菌后，患脂血症的总血清胆固醇降低11.8%［5］。Pereira 等［6］在实验中观察具有体外降低胆固醇能力的益生菌，酵母菌KC5b在PH 2的胆汁酸中维持2 h活力，并能去除14.8 mg胆固醇/g(干重)的细胞培养基。研究表明，益生菌可作为一个适当的方法治疗高脂血症，减少动脉硬化风险。

3.3 益生菌对糖尿病及高血压的影响 观察发现糖尿病患者高血压患病率为非糖尿病患者的1.5～3.0倍［7］，而高血压患者2型糖尿病发病率是非高血压患者的 2.5 倍［8］，Irving 等［9］证实胰岛素抵抗、高血压、空腹高血糖之间存在关联。

一项实验表明双歧杆菌通过减少肠道内毒素水平、改善黏膜屏障，减少系统性炎症反应而降低糖尿病发病率［10］。另一项研究表明已服用降压药物的老年高血压患者，通过摄入瑞士乳杆菌及酿酒酵母菌发酵酸奶8周后，舒张压较安慰剂组明显降低。在初治的高血压患者中发现，每日摄入150 ml发酵牛奶，可同时降低收缩压和舒张压［11］。Yadav等［12］发现益生菌能够改善肠道菌群，在2型糖尿病患者中具有抗氧化、抗炎和抗高血脂的作用。这些调查结果显示益生菌可作为胰腺β细胞保护膜，预防出现胰岛素依赖型糖尿病以及降低糖尿病相关性高血压。

3.4 益生菌对肥胖病的影响 肥胖病是指能量摄入超过消耗，导致体内脂肪累积过多，达到危害健康的多种因素引起的慢性代谢性疾病。肥胖是可避免的不良健康状况，在全世界呈流行趋势，是一个独立性疾病。

证据表明，高脂肪饮食可诱发肠道微生物群改变。动物模型显示，高脂肪饮食可引发肠道炎症、破坏肠道屏障功能、产生内毒素，直接或间接改变功能神经元，包括迷走神经的传入神经元［13］。12名肥胖志愿者参与一个为期1 a的减肥计划，他们被随机分配到脂肪限制组、碳水化合物限制组、低卡路里饮食组，观察比较12、26、52周每个人肠道菌群变化，结果显示首先肥胖受试者较瘦者硬壁菌门增多，而拟杆菌门减少，其次随着体质量减少硬壁菌门减少，拟杆菌门增多，这种变化与饮食无关［14］。最近一次研究显示加氏乳杆菌(LG2055)显著减少腹部内脏、皮下脂肪面积，降低体质量、BMI、腰围和臀围及身体脂肪量［15］。这些结果说明益生菌可以改善肥胖状态，但许多问题仍待阐明，如肥胖及肠道微生物群的因果关系。

4 结语与展望

许多研究已证实了益生菌对代谢性疾病存在影响，目前，进行中的研究包括:益生菌在临床实用中缓解慢性肠道炎症［16］，乳酸杆菌有益于女性泌尿生殖系统健康［17］。另外 Gilliland［18］发现经常食用益生菌可降低罹患结肠癌的风险、腹泻发生率、胆固醇水平，改善免疫系统。

本文综述的益生菌通过不同的积极途径介导代谢性疾病。如改善血脂、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量，减少内毒血症、炎性因子、氧化应激。这些发现提示使用膳食替代品如益生菌减少代谢性疾病的发生存在可能，并促进益生菌发酵乳制品及非乳制品行业的发展。乳酸菌作为典型的益生菌被广泛的添加到药物制剂和食物中。然而需要更多的研究来更确切的解释其中的机制，保证其作为替代性治疗的安全及稳定性。

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