三阴性乳腺癌相关基因的研究进展

李晓旭，高艳丽，李孟圈，许 瀚

(1.郑州大学第一附属医院乳腺外科 河南郑州 450052;2.郑州市卫生学校药理教研室 河南郑州 450005)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，是一种异质性较高的恶性肿瘤。Perou等［1］通过采用 cDNA微阵列技术将乳腺癌分成导管A型、导管B型、人表皮生长因子受体(Her-2)过表达型和基底样(Basal-like)型。Bryan等［2］首次明确提出了三阴性乳腺癌(triplenegative breast cancer，TNBC)的概念，即雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(prog-esterone receptor，PR)和Her-2表达均为阴性的一种特殊类型的乳腺癌。近年来，随着医疗水平的不断提高，乳腺癌相关基因的研究越来越深入，基因表型分析领域的研究成果为TNBC的治疗和预后评估提供了很大帮助，本文将对TNBC相关基因的研究进展进行综述。

1 TNBC的特点及基因分型

1.1 TNBC的特点 TNBC约占所有乳腺癌的15%。侵袭性较强，分化程度较低，常有家族史［3］。Carey等［4］研究发现，50岁以下美国非洲裔妇女发病率可高达39%。另有研究显示，TNBC患者中肥胖者占49.6%，非TNBC女性中肥胖者仅占35.8%，推测肥胖女性更易患TNBC［5］。TNBC预后较差，复发及远处转移发生率较高。

1.2 TNBC的基因分型 按基因表型将TNBC分为6型:基底样细胞样型1(basal-like1，BL1)，基底样细胞样型 2(basal-like 2，BL2)，间质型(mesenchymal，M)，免疫调节型(immunomod-ulatory，IM)，腔上皮雄激素受体型(luminal and rogen receptor，LAR)和间质干细胞样型(mesenchymal stem-like，MSL)。BL1型和BL2型多高表达DNA损伤修复基因;M型和MSL型多为间质表现，大量免疫细胞浸润和低表达细胞-细胞连接蛋白;IM多高表达型免疫应答基因;LAR型则表达雄激素受体。6种分型TNBC的无复发生存(RFS)并不一致［6］。通过对TNBC进行基因分型，可以帮助判断TNBC的预后和寻找靶点，对TNBC的个体化治疗有重要意义。

2 TNBC相关基因

随着研究水平的提高，对于肿瘤发生机制的研究也逐步深入，TNBC相关基因逐渐被许多研究证实，为TNBC发生机制的阐明、指导治疗提供了重要价值。Wen等［7］分析51名TNBC患者的基因表达，45个TNBC复发和转移相关基因被筛选出来。Teschendorff等［8］首次报道了可以预测ER阴性乳腺癌患者预后的7个相关基因，并开发了7个基因表达分类预后工具。TNBC大多表达肌上皮标志物和细胞角质蛋白等，相较于非 TNBC，c-Kit、p53、Her-1(EGFR)等在 TNBC 中高度表达［9］。目前，研究较多的几个主要TNBC相关基因是 P53、CK5/6、BRCA1、Ki67、EGFR 等。

2.1 p53 p53是迄今为止发现的与肿瘤高度相关的基因之一，是具有广泛抑癌作用的重要基因，可抑制细胞增殖，促进细胞分化、凋亡和监测DNA损伤，TNBC中高度表达可至85%，且常发生 p53突变［10］，p53突变后并不会阻止细胞增殖，可以导致异常的有丝分裂以及细胞死亡，从而致使肿瘤产生，研究发现MDM2是p53通路中重要的负反馈调节因子，因此p53是TNBC个体化治疗的重要突破口之一。

2.2 CK5/6 CK5/6为基底细胞型细胞角蛋白，在乳腺组织的腺中间细胞、定向干细胞、肌上皮中间细胞表达，在肌上皮终端细胞和腺上皮终端细胞则不表达。有研究认为，只凭借基底型CK在肿瘤细胞中表达就可以界定为basal-like型乳腺癌，而不需要其他的标志［11］。邓再兴等［12］研究发现 TNBC 中 CK5/6表达率达80.8%，再次证明basal-like型与TNBC的高度相关性，研究发现CK5/6阳性的TNBC的TNM分期较高、淋巴结转移率较高，而这些都与临床预后关系密切。

2.3 BRCA1 BRCA1定位于人类第17号染色体，是G/M期关键点调控因子，可通过激活Chkl激酶从而诱导阻滞G/M期修复损伤的DNA，还可控制细胞周期G/M期顺利进行中起重要作用的两种蛋白的表达来调节细胞周期，重新塑造染色质，并可调控基因转录。TNBC常伴有BRCA1突变，大约占30%，而TNBC在BRCA1突变的乳腺中所占比例高达90%，两者在表形特征及分子水平上有很多相似之处［13］。BRCA1是重要的抑癌基因，BRCA1基因突变使与其功能相关的基因序列发生变化，抑制肿瘤的功能丧失，致使乳腺癌发生［14］。因此BRCA1可以作为生物标记蛋白辅助诊断及治疗TNBC。

2.4 Ki67 Ki67是细胞增殖高相关的核抗原，随着细胞周期变化其抗原表达也发生变化。Gerdes等［15］研究发现 Ki67表达于 G1、S、G2、M 期，不表达于 G0期，研究还发现Ki67微量表达于G1晚期/S早期，并聚集于S期，并且明显高表达于后半期，在有丝分裂的后期迅速降解或者抗原决定簇失去，所以很多学者认为Ki67可以有效的评价肿瘤细胞增值的活性［16］，TNBC中Ki67的表达较癌旁周围正常组织明显升高［17-19］，所以Ki67的表达对研究 TNBC的生物学特性、评价其危害性具有很重要的意义。

2.5 EGFR EGFR是Her家族成员，是原癌基因cerbB1表达产物，也被称作Her-1、ErbB1，位于细胞膜表面，通过与配体结合而激活，进而激活位于细胞内激酶通路，从而诱导细胞增殖，如发生突变或过表达都将导致肿瘤的发生。许多研究表明TNBC中EGFR过表达［20-22］。因此，在TNBC缺乏内分泌治疗和Her-2受体靶向治疗的情况下，EGFR信号通路靶向治疗的研究可能会成为TNBC个体化治疗新的突破。

3 TNBC基因靶向治疗

TNBC由于ER、PR及Her-2表达阴性，相对于其他乳腺癌缺乏特异治疗靶点。然而，EGFR在TNBC中过表达，针对该靶点的药物可能对TNBC有效，如抗EGFR抗体(西妥昔单抗)。Gholam等［23］采用西妥昔单抗联合紫杉醇治疗TNBC皮肤转移患者，疗效显著。铂类药物在TNBC治疗中有特殊作用，联合西妥昔单抗治疗乳腺癌亦有一定效果［24］。达沙替尼是一个口服多靶点抑制剂，Finn等［25］研究表明，TNBC细胞对达沙替尼具有高度敏感性。最近研究表明TNBC中CD109表达明显增强，可能成为一个潜在的药物靶点［26］。

4 结语

TNBC是一种侵袭性较强、预后较差、复发和转移较高的乳腺癌亚型，由于TNBC患者雌孕激素及Her-2受体均为阴性，相对缺乏药物治疗靶点，目前尚无明确的治疗指南和个体化治疗。近年来，对TNBC相关基因的研究越来越多，许多TNBC相关基因逐渐被发现。相信通过更深入的研究，能够探索出更多TNBC靶向治疗的潜在靶点，为该类乳腺癌患者的治疗带来希望。

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