细胞信号通路在APALI发病机制中的研究进展

冷波综述，李波审校

(泸州医学院附属医院肝胆外科，四川泸州 646000)

细胞信号通路在APALI发病机制中的研究进展

冷波综述，李波审校

(泸州医学院附属医院肝胆外科，四川泸州 646000)

重症急性胰腺炎(SAP)是急性胰腺炎的特殊类型，是临床上病情凶险、并发症多、病死率较高的危重急腹症。SAP早期易引起全身炎症反应，并发多器官功能衰竭(MODS)，其中以急性胰腺炎相关性肺损伤(APALI)最早发生。大量研究发现，胰酶、炎症细胞介质、细胞信号传导通路、氧化损伤、P物质等参与其发病，其中细胞信号通路越来越受到人们的重视。本文就细胞信号通路在APALI发病机制中的研究进展做一综述。

急性胰腺炎相关性肺损伤；发病机制；细胞信号通路

重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)是急性胰腺炎的特殊类型，是临床上病情凶险、并发症多、病死率较高的危重急腹症。SAP早期易引起全身炎症反应，并发多器官功能衰竭(MODS)，其中急性胰腺炎相关性肺损伤(Acute pancreatitis associated lung injury，APALI)最早发生。APALI是指SAP时炎症介质、细胞因子大量释放经血循环等途径到达肺组织，导致肺内大量炎症细胞浸润、细胞信号通路过度激活，引起炎性介质级联放大反应，从而出现顽固性低氧血症，进而可能发展成为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。近年来许多研究表明细胞信号传导通路在APALI的发病中起着重要作用，本文就近年来细胞信号通路在APALI发病机制中的研究进展做一综述。

1 NF-κB/IκB信号通路

核转录因子-κB(NF-κB)通路是细胞内最重要的信号传导通路之一，它通过转录调控靶基因来影响细胞生理发育过程，从而在机体多种生理病理过程中发挥重要作用[1-4]。正常生理条件下NF-κB与其抑制因子IκB以复合体形式稳定结合，并以无活性状态存在于细胞胞浆中，当受到许多刺激物(如内毒素、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、生长因子及激素等活化信号)刺激时可被激活。IκBα是NF-κB的主要抑制性调控蛋白，IκBα的磷酸化继而降解是NF-κB活化的重要途径[5]。SAP时肺内大量炎症介质、细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)的过度释放，引起NF-κB诱导激酶活化，活化的诱导激酶使Iκ B激酶激活，导致IκBα磷酸化，破坏复合体的稳定结构，最终IκBα脱落降解，NF-κB被激活移向细胞核内，调控靶基因使细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α等)以及黏附分子(ICAM-1)、消化酶等过度表达，进而加重肺组织炎症反应和组织损伤，从而导致APALI的发生。

2 JNK/SAPK信号通路

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-term inal kinase，JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的主要成员之一，因其与机体应激反应密切相关故也被称为应激激活蛋白激酶(SAPK)，在许多应激刺激因素如细胞炎症因子(TNF-α、IL-1)、生长因子、热休克、活性氧(ROS)、细胞表面受体等刺激下激活且活性增强。APALI实际上是SAP全身炎症反应在肺脏器官的主要表现，炎性介质、细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等，在其发病过程中起着重要作用。实验表明在SAP早期，肺组织中JNK信号传导通路已被激活，从而使活化蛋白-1(Activating protein 1，AP-1)激活，活化的AP-1可使IL-1β、TNF-α、ICAM-1表达上调，在APALI中起重要作用[6]。肺组织中TNF-α、IL-1β等炎性细胞因子的表达上调，可加重肺组织的炎症反应及损伤，同时ICAM-1过度表达引起中性粒细胞在肺组织中的大量粘附,肺毛细血管内皮受损，血管通透性增高，导致大面积肺水肿、肺不张的形成，从而导致APALI的发生。

3 P38MAPK信号通路

p38丝裂原活化蛋白激酶(p38m itogen-activated protein kinase，p38MAPK)是MAPK信号传导通路成员之一，在应激、炎性介质、细胞因子及各种受体等多种刺激因素的刺激下被激活，能够对机体炎症反应发挥重要的调节作用[7]。SAP时，肺组织中p38MAPK信号通路被激活，使PMN等炎症细胞过度激活在肺组织中大量浸润、聚集，上调TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的表达逐步引起并加重肺炎症反应及损伤，同时活化的p38MAPK可激活下游的丝裂原和应激激活的蛋白激酶(MSK)，通过NF-κB途径，使TNF-α、IL-1β、细胞间黏附因子(ICAM-1)表达增强，加重肺组织炎症反应及损伤，最终导致APALI的发生。

水通道蛋白1(Aquaprotein 1，AQP1)是位于肺毛细血管内皮细胞膜上，对调节肺毛细血管与肺间质之间水平衡起重要作用的蛋白[8]。近来有研究发现，在APALI发病过程中，肺组织中AQP1mRNA及其蛋白的表达水平均下调[9]，提示AQP1可能参与了APALI过程。潘彩飞等[10]的研究发现，p38信号途径可调节AQP4蛋白的表达，通过抑制p38MAPK的激活，下调AQP4蛋白的表达，可减轻细胞水肿。综上所述，p38MAPK的激活促使NF-κB的活化及炎症因子TNF-α和IL-1β的过度释放是SAP致ALI的重要因素之一，而p38MAPK的激活可能通过调节炎症因子的释放，在转录水平调节肺组织中AQP1mRNA及其蛋白的表达，参与APALI发病过程中肺水肿的形成过程。

4 CAMP/PKA信号通路

蛋白激酶A(PKA)是一种与环磷酸腺苷(CAMP)信号转导通路密切相关的蛋白激酶。蛋白激酶A的主要底物血管扩张刺激磷蛋白(VASP)，在调节内皮细胞骨架蛋白的重构中起作用。PKA通过调节VASP上丝氨酸的磷酸化/去磷酸化，进而使其与细胞骨架肌动蛋白分离或结合，从而控制该蛋白重构，在炎性介质反应和血管损伤时增强血管内皮通透性，这一调节过程能被CAMP的抑制剂抑制[11-13]。SAP时大量炎性介质释放，细胞内抑制性鸟苷酸结合蛋白-2 (Gi2)被激活，作用于CAMP-PKA信号通路，调节细胞内PKA活化及CAMP水平，进而调控下游底物磷酸化/去磷酸化反应，改变血管内皮细胞的通透性。这些发现可能提示SAP时，TNF-α、IL-1β等大量炎性介质的释放，可能激活了CAMP/PKA信号转导通路，提高VASP磷酸化及表达水平，引起肺毛细血管渗漏，导致急性肺水肿形成，可能参与了SAP并发急性肺损伤(ALI)的病理过程。

5 Janus激酶2/信号转导和转录激活子(JAK 2/ STAT3)信号通路

JAK2/STAT3信号通路是多种炎症细胞因子信号共同转导通路之一，可转导多种细胞因子的细胞内信号。研究发现多种细胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB等，能够激活JAK2，进而活化下游STAT[14-15]，通过JAK/STAT途径,在急性肺损伤(ALI)病理过程中发挥重要作用。SAP发生时，大量炎性介质及细胞因子释放，JAK2/STAT3通路被激活,激活后的STAT3转移至细胞核，与目标靶基因上的特定调节序列结合，诱导相应基因的表达，使IL-6和IL-18表达上调，可能是造成SAP肺损伤原因之一。

6 PI3K/PKB信号通路

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一种普遍存在于机体各种细胞中，参与细胞各种生理活动的激酶。根据其亚单位结构不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。PI3K/PKB信号传导途径中最重要的是Ⅰ型PI3K，在调控ALI炎症反应作用机制的研究中，主要集中在Ⅰ型PI3K。蛋白激酶B(PKB)是PI3K主要的下游靶目标。

PI3Kγ(PI3K的亚型)参与了PMN活化及氧自由基的产生，在小鼠ALI模型中，Kuan等[16]发现ALI时支气管肺泡灌洗液中PMN数量及O2-的含量明显增多，并且O2-的释放量与PIP3的生成量呈明显正相关；应用PI3Kγ抑制剂SB203580处理PMN后PIP3与O2-的产生明显减少。

PI3K在调控PMN活化及炎症介质释放的过程中起重要的作用。在LPS诱导的小鼠ALI模型中，Reutershan等[17]观察到PI3Kγ(PI3K的亚型)缺陷型小鼠肺组织中PMN浸润程度及肺泡灌洗液(BALF)中PMN数量，与正常野生型小鼠比较均明显减低。PI3K/PKB通路激活后也有较强的抗凋亡作用，因此抑制PI3K可以加速PMNS的凋亡，从而减轻炎症反应。ALI发病早期，中性粒细胞(PMN)中的PI3K/ PKB信号通路被激活，活化的PKB可以通过增强IκB的磷酸化，调节NF-κB信号通路激活增强，同时PKB也可被NF-κB调节，形成正反馈作用。NF-κB被活化后，可促使大量的促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β等的释放，从而进一步加重肺损伤。

蛋白酶激活受体-2(PAR2)是一种在呼吸道上皮细胞中广泛表达，可被凝血因子(VIIA、XA)、胰蛋白酶等激活的受体。Moriyuki等[18]研究发现肺泡上皮细胞中激活的PAR2可以通过PI3K/PKB信号通路上调NF-κB的表达，引起环氧化酶2(COX-2)、前列腺素2 (PGE2)等促炎性细胞因子的释放，导致肺泡上皮损伤，同时发现PI3K/PKB抑制剂LY294002能够阻断这种调节作用。由此推断SAP发病时，大量胰蛋白酶经血液循环到达肺部从而激活PAR2，并通过PI3K/PKB通路介导炎症反应从而直接损伤肺泡上皮细胞。

综上所述，有多条细胞信号传导通路参与了APALI发病过程。但是，目前的研究大多都集中在其中某一条通路上，而他们之间是否存在潜在相互联系以及相互交汇作用机制的研究较少。若能进一步明确上述通路间相互的交汇作用，加以调控，有望能为APALI的防治提供新的思路和手段。

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1003—6350（2014）04—0536—03

2013-11-11)

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