高频重复经颅磁刺激对抑郁症患者辅助治疗作用

栾慧明 袁国桢 周振和 赵幸福

南京医科大学附属无锡精神卫生中心，江苏无锡 214151

抑郁症是一种常见的精神疾病，其核心症状包括 情绪低落、快感缺失及兴趣缺乏等。 抑郁症患病人数在不断增加，但是大多数患者未能得到及时有效的治疗，长期忍受身体与精神的痛苦，由此为患者带来严重的社会问题和经济负担，提高抑郁症治愈率已经成为全球关注焦点。 抑郁症发作的病因假说有多种，但具体病因尚不明确。目前治疗抑郁症的方式主要包括药物治疗、心理治疗和物理治疗。 近年来物理治疗以其效果好、副作用小的优势成为治疗抑郁症的主要辅助治疗手段。Barke 等[1]创立的经颅磁刺激是一种通过物理磁场对人体头颅特定区域进行神经刺激的物理治疗技术。 在精神科常用重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁症。有研究发现，rTMS 高频率刺激左侧前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）区，或低频率刺激右侧DLPFC 区，均有治疗抑郁症的效果[2]。 但目前治疗更多采用高频刺激左侧DLPFC 区[3]。 刺激频率采用3～30 Hz，而rTMS 不同的刺激参数与治疗抑郁症的效果相关[4]。 国内外相关研究大多采用15 Hz 甚至更高的刺激频率，而患者治疗结束后均表现出不同程度的躯体不适，甚至退出治疗。 针对rTMS 联合药物治疗抑郁症的效果及安全性现状，本研究拟采用10 Hz rTMS 联合选择性血清素再吸收抑制剂（SSRIs）类抗抑郁剂舍曲林与单纯舍曲林两组进行对照研究，进一步探究高频rTMS 对抑郁症辅助治疗的作用及安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有被试者来自2013 年10 月～2014 年3 月南京医科大学附属无锡市精神卫生中心临床心理科住院患者。 入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版（CCMD-3）抑郁症诊断标准；②年龄18～65 周岁；③汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分≥20 分；④被试者及其家属知情同意。 排除标准：①脑器质性疾病史、脑部外伤或头部手术史；②安装心脏起搏器；③佩戴耳内助听器；④既往有癫痫发作史；⑤妊娠及哺乳妇女；⑥最近1 个月内接受电抽搐治疗者或曾经接受过rTMS 治疗无效的患者。 根据以上标准纳入被试者共44 例，研究组22 例，对照组22 例。 研究组，女15 例，男7 例；年龄23～65 岁，平均（39.8±10.3）岁；病程7～116 个月，平均（36.73±12.95）个月；平均复发（1.59±0.80）次。 对照组，女14 例，男8 例；年龄24～58岁，平均（39.9±9.2）岁；病程9～100 个月，平均（32.09±11.69）个月；平均复发（1.82±0.86）次。两组间性别（χ2=0.101，P = 0.750）、年龄（t = 0.046，P = 0.963）、病程（t =0.604，P = 0.549）、复发次数（t = 0.856，P = 0.397）比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

对照组给予单纯舍曲林药物治疗，舍曲林起始剂量50 mg/d，根据病情稳定情况1 周后逐渐加到100 mg/d；研究组给予抗抑郁药舍曲林联合rTMS（10 Hz）治疗，药物治疗剂量与对照组相同。 治疗8 周。

rTMS 方法：使用MagVenture MagPro 系列ProR30经颅磁刺激仪（丹麦丹迪公司）。 数字八形线圈，于头部左侧DLPFC 区刺激治疗，以最低的刺激量获得10 次中至少5 次引出峰-峰波幅超过50 μV 的运动诱发电位作为患者的运动电位（motor threshold，MT），强度100% MT，频率10 Hz，治疗序列每次50 个，每序列50 次，间隔15 s，共2500 次刺激。 每周5 次，连续治疗2 周，共10 次。

1.3 观察指标及疗效评定标准

由一名精神科主治医师进行各阶段的HMAD-24 评定。治疗前（基线）及治疗第2、4、8 周末应用HAMD-24分别对两组患者进行评分。 HAMD-24 1～3、7～11、15、19、20、22～24 项为0～4 级5 级评分；4～6、12～14、16～18、21 项为0～2 级3 级评分。 评定总分＜8 分为无抑郁症状，8～＜20 分为轻度抑郁，20～＜35 分为中度抑郁，≥35 分为严重抑郁。 治疗第8 周末通过计算减分率评定疗效等级，HAMD-24 减分率≥75%为痊愈，50%～＜75%为显著进步，25%～＜50%为进步，＜25%为无效。 显效率=（痊愈+显著进步）/总例数×100%，总有效率=（痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%。 治疗第8 周末记录患者不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计软件进行分析。 计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验。 计数资料比较采用χ2检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HAMD 评分比较

治疗前两组基线HAMD 评分比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。组内HAMD-24 评分配对t 检验显示，治疗2、4、8 周后研究组、对照组评分均较基线显著降低，差异均有高度统计学意义（均P ＜0.01）。 组间独立样本t 检验显示，研究组2、4、8 周HAMD 评分均低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.01 或P ＜0.05）。见表1。

表1 两组HAMD 评分比较（分，）

表1 两组HAMD 评分比较（分，）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.01；HAMD：汉密尔顿抑郁量表

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2.2 两组疗效比较

研究组显效率、总有效率高于对照组，但两组疗效比较差异无统计学意义（χ2=5.50，P ＞0.05）。 见表2。

表2 两组疗效比较（例）

2.3 两组不良反应比较

治疗期间研究组出现1 例恶心、3 例头晕、3 例头痛、1 例食欲不振、1 例便秘、1 例口干，合计10 例，占45.45%；对照组出现2 例恶心、2 例头晕、1 例头痛、3 例食欲不振、2 例便秘、2 例口干，合计12 例，占54.55%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.72，P ＞0.05）。

3 讨论

rTMS 是通过磁场重复刺激大脑DLPFC 皮质产生继发电流进而影响神经细胞的功能[4]。 有文献记载左侧前额叶皮质功能不足容易诱发抑郁症状进而引起抑郁症[5]，理论上rTMS 治疗抑郁症存在一定的效果，本研究结果也证实了这一点。 以往抑郁症的主要物理治疗是电休克治疗。 但有研究显示，对于部分抑郁症患者，rTMS 与无抽搐电休克治疗（MECT）具有相似的疗效[6]，且与MECT 相比，rTMS 治疗更安全[7]。

目前国内外很多研究采用rTMS 替代MECT 辅助药物联合治疗抑郁症[8-9]。本研究结果显示两组治疗方式对抑郁症患者均有效，两组间总疗效比较差异并无显著性，而在治疗第8 周，研究组HAMD 评分显著低于对照组。 而Garcia-Toro 等[10]对28 例18 岁以下患者应用20 Hz rTMS 联合舍曲林刺激治疗10 次，4 周后发现，rTMS 联合舍曲林治疗组相比药物治疗组并没有表现更突出的疗效，提示年龄是影响疗效的因素，同时东西方人种、治疗强度以及刺激频率都可能是导致治疗结果差异的因素之一。 在Baeken 等[11]的研究中，20 例被试者随机被分成了两组，所有被试者均在4 d 内完成20 次密集的20 Hz rTMS 治疗，治疗后结果表明35%的患者2 周末HAMD-17 评分显著进步，提示对于抑郁症的治疗可能存在短期快速的疗效，但在治疗期间两组均出现躯体不适，其中治疗组出现1 例严重不适而退出治疗。 本研究组治疗第8 周后HAMD-24 评分显著降低，且从治疗第2 周开始疗效显著，研究结果与Baeken 等[11]相似，表明在高频刺激范围内相对低的刺激频率表现出较高的安全性。王卓等[12]对40 例抑郁症患者分组进行20 Hz rTMS联合文拉法辛及假rTMS 联合文拉法辛治疗组治疗，结果第2、4 周末HAMD-17 得分显著下降，第6 周末HAMD-17 降分无显著性差异。 本研究应用更低的刺激频率治达到同样的治疗效果，且安全性更高。 在郑会蓉等[13]的研究中，研究组20 次15 Hz rTMS 联合药物与对照组单纯药物治疗抑郁症，4 周末达到与本研究相似的治疗效果，遗憾的是该研究没有追踪治疗时间更久的数据资料，如果进行继续追踪，发现的结果可能存在更重要的意义。国外也有研究发现抗抑郁剂联合rTMS 刺激治疗2 周可以提高治疗效果[14]。 以上研究结果趋势显示rTMS 联合药物治疗效果优于单纯药物治疗。

综上所述，10 Hz rTMS 联合舍曲林治疗抑郁症具有优于单纯舍曲林治疗抑郁症的效果，与相关20 Hz rTMS 治疗抑郁症研究相比效果等同，具有良好的辅助治疗作用。 不过本研究样本量小，还需要进一步扩大样本进行结论证实。 rTMS 作为一种物理辅助治疗抑郁症存在效果，但目前的临床治疗中尚未明确标准化参数，脑功能成像的检查和其他相关的作用机制需要进一步探索[15]。 值得注意的是，抑郁症患者还表现出认知损害，rTMS 联合药物治疗是否能够改善患者的认知功能也值得进一步研究。

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