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笼状化合物环糊精及其包合作用

2014-03-31张丽王明召

化学教学 2014年2期
关键词:高中化学应用

张丽+王明召

摘要:结合高中化学化学反应的方向和限度、分子立体结构、分子间作用力、有机化合物的结构及官能团、单质碘等知识,介绍环糊精的结构、包合作用的原理以及在药物领域的应用研究实例,供一线高中化学教师在教学实践中选用。

关键词:高中化学;环糊精;包合;应用

文章编号:1005–6629(2014)2–0078–04 中图分类号:G633.8 文献标识码:B

自1891年Villiers发现环糊精(Cyclodextrin,简称CD)以来,环糊精的研究取得了很大的成果。目前,环糊精及其衍生物应用于多个领域,包括制药、食品、化妆品、材料、化工、分析化学、分子识别和催化等领域。环糊精的应用之所以如此广泛,主要原因在于它具有特殊的结构和性质。

1 环糊精的结构

环糊精是一种环状化合物,如图1所示。它具有D-吡喃葡萄糖单元(见图1右部),单元之间通过α-1,4-糖苷键(见图1左部的虚线方框内部分)相连而成环。环糊精所含有的葡萄糖单元数目不等,最常见的是分别含有6、7和8个葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精,常用α-CD、β-CD和γ-CD表示[1]。

环糊精的形状像喇叭,一端大、一端小[2],如图2所示。圆筒的壁由葡萄糖单元组成,但其中每个葡萄糖单元的6个原子并不在同一平面上,糖环是折叠式的,立体形状像一把椅子(见图1右部)。这种椅式糖环构成圆筒的壁,所以圆筒具有一定的厚度。糖环的C2和C3指向圆筒的一侧,它们上面的羟基向外伸展,组成环糊精圆筒的大口端。糖环的C5指向圆筒的另一侧,它上面的CH2OH羟基也向外伸展,组成环糊精圆筒的小口端。由于羟基都指向分子外侧,因此环糊精分子外壁具有亲水性。虽然小口端也有羟基,但它与糖环C5之间存在一个CH2基团,所以小口端呈现出一定的疏水性[3]。糖环的饱和碳原子C3和C5以及糖苷键的氧原子弯向筒内,连在C3和C5上的氢原子对该氧原子具有屏蔽作用,因此环糊精空腔内部具有较强的疏水性。环糊精的疏水区域和亲水区域归纳于图2右部。

环糊精分子内部,一个葡萄糖单元上的C2羟基可与相邻葡萄糖单元上的C3羟基之间形成氢键,这会严重降低环糊精的水溶性。β-CD大口端的羟基可以全部这样形成氢键,这可能就是它在3种环糊精中水溶性最差的原因[4]。

环糊精的笼子大小是有区别的,3种环糊精笼子的结构参数[5]列于图3。环糊精可以利用其空腔包合化合物,通常称环糊精为主体(host,H),被包合物为客体(guest,G)。显然,环糊精的内径是选择客体的一个重要因素。

2 环糊精的包合作用

在此以β-CD包合对氨基苯甲酸(p-ABA)为例[6],介绍环糊精包合作用的原理。p-ABA是一种抗氧化剂,对白癜风、硬皮病、疱疹和关节炎有一定的治疗作用。一个具体的包合实验是这样的[7]:将摩尔比为1:1的β-CD和p-ABA分别溶于二次蒸馏水。将前者逐滴加入后者,在293K下搅拌24h后,277K下放置48h。将白色沉淀物滤出,用二次蒸馏水洗涤,干燥后得到β-CD-p-ABA包合物。

该包合反应是放热、熵减过程,由公式可知,温度是反应自发性的一个重要影响因素。显然升温不利于反应自发,表1所示实验结果支持这一分析。3个温度下反应的ΔG都小于零,表明反应都可以自动发生。但是,随着温度升高,反应的ΔG逐渐增大,表明反应的趋势随温度升高而逐渐减弱。通过反应的平衡常数Kc与吉布斯自由能的以下关系式,可以获得温度对反应趋势的定量影响:

计算结果与3个温度下测得平衡常数Kc逐渐减小的结果相吻合。

溶液的酸碱度和介质(特别是疏水性有机溶剂)也是影响包合物形成和稳定性的重要因素。当溶液pH大于12时,环糊精的羟基会解离。有机溶剂小分子本身也可能成为环糊精的客体,与p-ABA形成竞争。因此,绝大多数情况下,特别是当需要分离出纯包合物时,包合反应都是在水中进行[10]。

2.2 包合物的形成原理

在此借用Tabushi提出的α-CD包合模型[11]来理解包合物的形成过程。1 g α-CD大约具有0.1 mL空腔体积,要维持这样大的空间在水溶液中空旷着不容纳水,需要提供270 kJ·mol-1的能量,空腔体积更大的环糊精则要求更多的能量[12]。事实上,在水溶液中环糊精的疏水空腔并非是空着的,而是结合有水分子的。因此,包合过程的本质其实是非极性客体分子取代空腔内水分子的过程,取代的前提条件是客体分子的几何形状、尺寸、极性都和环糊精空腔相匹配。可以用图4所示假设来描述一个具体的包合过程[13]。

(将刚刚被p-ABA取代而释放出的水分子视为处于“气态”,回到大体积水中后,它们“凝结”为液态。)

水溶液中,极性水分子在主体β-CD非极性空腔中是不稳定的。它们无法像在溶液中那样大量形成氢键,因而具有较高的能量,具有逃逸非极性空腔的趋势。而非极性客体分子p-ABA在极性水溶液中也是不稳定的,也有脱去水壳,逃逸水环境的趋势。因此,当二者处于同一个体系时,非极性p-ABA分子可以自发地“挤出”β-CD非极性空腔中的高能量水分子,并通过与β-CD之间产生几种作用力(主要为氢键、范德华力以及疏水作用)而稳定呆在空腔中,体系的能量得以降低,这就是包合物形成的主要能量根源[14]。水分子的移出使β-CD的环张力降低,这也有利于包合物的形成。总的结果是,包合物形成并稳定存在。需要指出的是,进入空腔的客体分子自身是可以移动的,也可以绕笼轴旋转[15]。

3 包合在药物领域的用途举例

环糊精通常用酶催化降解淀粉来大量制备,成本较低。它的化学性质较稳定,在生物体内可被微生物代谢。利用它的疏水空腔包合疏水性物质,可以增加被包合物的溶解度,同时对被包合物产生屏蔽、活性保护、控制释放等作用。这些特点使得环糊精得到广泛应用。

在药物研究领域,用环糊精及其衍生物包合药物,可以改进药物的性能。例如,提高药物的稳定性;将液体药物粉末化,防止药物挥发;掩盖药物的不良味道和降低刺激性;调节药物的释放速率等等。以下列举2个环糊精在这个领域的应用研究例子。

第一个例子是包合大家熟悉的I2。碘单质可用作杀菌剂和防腐剂,但它具有易挥发(45℃升华)的缺点。在此举一个通过β-CD包合来改善其性能的研究实例[16]。向150 mL β-CD溶液(0.0193 mol·L-1,pH为5)中滴加50 mL浓度为0.058 mol·L-1的I2溶液,密封条件下搅拌3h后,冰水浴中放置12h。减压过滤收集棕色沉淀,分别用100 mL去离子水和KI溶液(1.2×10-3 mol·L-1)洗涤后,45℃下真空干燥24h,即得包合物。对包合物进行加热实验,发现I2开始升华的温度提高到了79℃,并且升华过程可持续到近177℃。结果表明,包合显著降低了I2的挥发性。

第二个例子是包合蛇床子素。蛇床子素是从植物果实中提取的一种化合物,具有治疗高血压、心律失常、脂肪肝、肿瘤、骨质疏松症等疾病的功效,近年已用于临床,结构示于图5。它的一些缺点(例如水溶性差,化学性质不稳定,见光易分解[17])限制了其在临床上的应用。在此介绍一个包合研究[18]。称取一定量的蛇床子素加入无水乙醇中,在50℃下搅拌至全溶。将溶于蒸馏水中的等摩尔β-CD分两次滴入,加盖搅拌3h后,再去盖搅拌3h使乙醇挥发。余液冷藏24h后抽滤。沉淀物依次用少量蒸馏水和乙酸乙酯快速洗涤,除去游离的β-CD和蛇床子素后,低温(约40℃)干燥即得包合物。整个制备过程在避光条件下进行。对包合物进行性能测试发现,蛇床子素的溶解度提高了约34倍,并且从胶囊里的溶出速度明显加快,120min时包合物的累积溶出量达到原药的2.5倍。此外,经β-CD包合后,蛇床子素对光、热和湿的稳定性显著提高。包合物光照10d损失率仅为4.46%,而β-CD和蛇床子素的物理混合物损失率为20.97%。包合物60℃放置10d损失率仅为6.52%,物理混合物损失率达24.14%。90%相对湿度条件下放置10d后,包合物损失率仅为5.81%,而混合物为25.33%。

作为药物载体,环糊精也有一些缺点。例如,水溶性不够好,室温下β-CD的溶解度为1.8 g/100mL水,用它包合水溶性差的药物虽然可以提高其溶解度,但有时仍不能达到理想效果。又如,它不能用来制备注射液[19],因为β-CD经注射给药后,会在肾脏中形成不溶性的胆固醇包合物晶体,导致非常严重的肾损伤。为了改善β-CD的性能,人们尝试对它进行修饰。例如,在β-CD中的羟基上引入羟丙基(HP)。在碱催化下,用环氧丙烷与β-CD反应,羟丙基(HP)可取代β-CD中羟基的氢,形成醚键,一个主要反应示于图6。由于β-CD有21个羟基,反应产物为多种取代产物的混合物,统称羟丙基环糊精(HP-β-CD)[20]。这种修饰减少了羟基,破坏了分子内的氢键,因此HP-β-CD的溶解性大大增强,室温下溶解度增至超过50 g/100mL水,可高达75g /100mL[21]。由于β-CD羟基众多,HP-β-CD通常是多种取代物的无定形混合物,不会形成胆固醇包合物晶体,因此降低了对肾脏的损害[22],成为美国FDA批准的第一个静脉注射用β-CD衍生物[23]。

HP-β-CD应用的一个成功实例,是美国强生公司用40%HP-β-CD增溶伊曲康唑,成为口服液和静脉注射液[24]。伊曲康唑(分子式见图7)具有广谱抗真菌活性,但其临床应用多年的胶囊剂吸收不稳定,因而使用受限。用HP-β-CD包合的伊曲康唑口服剂,溶解度增大,吸收加快,血药浓度提高。而静脉注射液则解决了一些治疗难题,包括对难以吞咽重症患者的治疗,以及患有侵袭性感染,需尽快达到最低稳定浓度患者的治疗。它是含HP-β-CD的第一个上市静脉注射液。

在药物研究领域,用环糊精及其衍生物包合药物,可以改进药物的性能。例如,提高药物的稳定性;将液体药物粉末化,防止药物挥发;掩盖药物的不良味道和降低刺激性;调节药物的释放速率等等。以下列举2个环糊精在这个领域的应用研究例子。

第一个例子是包合大家熟悉的I2。碘单质可用作杀菌剂和防腐剂,但它具有易挥发(45℃升华)的缺点。在此举一个通过β-CD包合来改善其性能的研究实例[16]。向150 mL β-CD溶液(0.0193 mol·L-1,pH为5)中滴加50 mL浓度为0.058 mol·L-1的I2溶液,密封条件下搅拌3h后,冰水浴中放置12h。减压过滤收集棕色沉淀,分别用100 mL去离子水和KI溶液(1.2×10-3 mol·L-1)洗涤后,45℃下真空干燥24h,即得包合物。对包合物进行加热实验,发现I2开始升华的温度提高到了79℃,并且升华过程可持续到近177℃。结果表明,包合显著降低了I2的挥发性。

第二个例子是包合蛇床子素。蛇床子素是从植物果实中提取的一种化合物,具有治疗高血压、心律失常、脂肪肝、肿瘤、骨质疏松症等疾病的功效,近年已用于临床,结构示于图5。它的一些缺点(例如水溶性差,化学性质不稳定,见光易分解[17])限制了其在临床上的应用。在此介绍一个包合研究[18]。称取一定量的蛇床子素加入无水乙醇中,在50℃下搅拌至全溶。将溶于蒸馏水中的等摩尔β-CD分两次滴入,加盖搅拌3h后,再去盖搅拌3h使乙醇挥发。余液冷藏24h后抽滤。沉淀物依次用少量蒸馏水和乙酸乙酯快速洗涤,除去游离的β-CD和蛇床子素后,低温(约40℃)干燥即得包合物。整个制备过程在避光条件下进行。对包合物进行性能测试发现,蛇床子素的溶解度提高了约34倍,并且从胶囊里的溶出速度明显加快,120min时包合物的累积溶出量达到原药的2.5倍。此外,经β-CD包合后,蛇床子素对光、热和湿的稳定性显著提高。包合物光照10d损失率仅为4.46%,而β-CD和蛇床子素的物理混合物损失率为20.97%。包合物60℃放置10d损失率仅为6.52%,物理混合物损失率达24.14%。90%相对湿度条件下放置10d后,包合物损失率仅为5.81%,而混合物为25.33%。

作为药物载体,环糊精也有一些缺点。例如,水溶性不够好,室温下β-CD的溶解度为1.8 g/100mL水,用它包合水溶性差的药物虽然可以提高其溶解度,但有时仍不能达到理想效果。又如,它不能用来制备注射液[19],因为β-CD经注射给药后,会在肾脏中形成不溶性的胆固醇包合物晶体,导致非常严重的肾损伤。为了改善β-CD的性能,人们尝试对它进行修饰。例如,在β-CD中的羟基上引入羟丙基(HP)。在碱催化下,用环氧丙烷与β-CD反应,羟丙基(HP)可取代β-CD中羟基的氢,形成醚键,一个主要反应示于图6。由于β-CD有21个羟基,反应产物为多种取代产物的混合物,统称羟丙基环糊精(HP-β-CD)[20]。这种修饰减少了羟基,破坏了分子内的氢键,因此HP-β-CD的溶解性大大增强,室温下溶解度增至超过50 g/100mL水,可高达75g /100mL[21]。由于β-CD羟基众多,HP-β-CD通常是多种取代物的无定形混合物,不会形成胆固醇包合物晶体,因此降低了对肾脏的损害[22],成为美国FDA批准的第一个静脉注射用β-CD衍生物[23]。

HP-β-CD应用的一个成功实例,是美国强生公司用40%HP-β-CD增溶伊曲康唑,成为口服液和静脉注射液[24]。伊曲康唑(分子式见图7)具有广谱抗真菌活性,但其临床应用多年的胶囊剂吸收不稳定,因而使用受限。用HP-β-CD包合的伊曲康唑口服剂,溶解度增大,吸收加快,血药浓度提高。而静脉注射液则解决了一些治疗难题,包括对难以吞咽重症患者的治疗,以及患有侵袭性感染,需尽快达到最低稳定浓度患者的治疗。它是含HP-β-CD的第一个上市静脉注射液。

在药物研究领域,用环糊精及其衍生物包合药物,可以改进药物的性能。例如,提高药物的稳定性;将液体药物粉末化,防止药物挥发;掩盖药物的不良味道和降低刺激性;调节药物的释放速率等等。以下列举2个环糊精在这个领域的应用研究例子。

第一个例子是包合大家熟悉的I2。碘单质可用作杀菌剂和防腐剂,但它具有易挥发(45℃升华)的缺点。在此举一个通过β-CD包合来改善其性能的研究实例[16]。向150 mL β-CD溶液(0.0193 mol·L-1,pH为5)中滴加50 mL浓度为0.058 mol·L-1的I2溶液,密封条件下搅拌3h后,冰水浴中放置12h。减压过滤收集棕色沉淀,分别用100 mL去离子水和KI溶液(1.2×10-3 mol·L-1)洗涤后,45℃下真空干燥24h,即得包合物。对包合物进行加热实验,发现I2开始升华的温度提高到了79℃,并且升华过程可持续到近177℃。结果表明,包合显著降低了I2的挥发性。

第二个例子是包合蛇床子素。蛇床子素是从植物果实中提取的一种化合物,具有治疗高血压、心律失常、脂肪肝、肿瘤、骨质疏松症等疾病的功效,近年已用于临床,结构示于图5。它的一些缺点(例如水溶性差,化学性质不稳定,见光易分解[17])限制了其在临床上的应用。在此介绍一个包合研究[18]。称取一定量的蛇床子素加入无水乙醇中,在50℃下搅拌至全溶。将溶于蒸馏水中的等摩尔β-CD分两次滴入,加盖搅拌3h后,再去盖搅拌3h使乙醇挥发。余液冷藏24h后抽滤。沉淀物依次用少量蒸馏水和乙酸乙酯快速洗涤,除去游离的β-CD和蛇床子素后,低温(约40℃)干燥即得包合物。整个制备过程在避光条件下进行。对包合物进行性能测试发现,蛇床子素的溶解度提高了约34倍,并且从胶囊里的溶出速度明显加快,120min时包合物的累积溶出量达到原药的2.5倍。此外,经β-CD包合后,蛇床子素对光、热和湿的稳定性显著提高。包合物光照10d损失率仅为4.46%,而β-CD和蛇床子素的物理混合物损失率为20.97%。包合物60℃放置10d损失率仅为6.52%,物理混合物损失率达24.14%。90%相对湿度条件下放置10d后,包合物损失率仅为5.81%,而混合物为25.33%。

作为药物载体,环糊精也有一些缺点。例如,水溶性不够好,室温下β-CD的溶解度为1.8 g/100mL水,用它包合水溶性差的药物虽然可以提高其溶解度,但有时仍不能达到理想效果。又如,它不能用来制备注射液[19],因为β-CD经注射给药后,会在肾脏中形成不溶性的胆固醇包合物晶体,导致非常严重的肾损伤。为了改善β-CD的性能,人们尝试对它进行修饰。例如,在β-CD中的羟基上引入羟丙基(HP)。在碱催化下,用环氧丙烷与β-CD反应,羟丙基(HP)可取代β-CD中羟基的氢,形成醚键,一个主要反应示于图6。由于β-CD有21个羟基,反应产物为多种取代产物的混合物,统称羟丙基环糊精(HP-β-CD)[20]。这种修饰减少了羟基,破坏了分子内的氢键,因此HP-β-CD的溶解性大大增强,室温下溶解度增至超过50 g/100mL水,可高达75g /100mL[21]。由于β-CD羟基众多,HP-β-CD通常是多种取代物的无定形混合物,不会形成胆固醇包合物晶体,因此降低了对肾脏的损害[22],成为美国FDA批准的第一个静脉注射用β-CD衍生物[23]。

HP-β-CD应用的一个成功实例,是美国强生公司用40%HP-β-CD增溶伊曲康唑,成为口服液和静脉注射液[24]。伊曲康唑(分子式见图7)具有广谱抗真菌活性,但其临床应用多年的胶囊剂吸收不稳定,因而使用受限。用HP-β-CD包合的伊曲康唑口服剂,溶解度增大,吸收加快,血药浓度提高。而静脉注射液则解决了一些治疗难题,包括对难以吞咽重症患者的治疗,以及患有侵袭性感染,需尽快达到最低稳定浓度患者的治疗。它是含HP-β-CD的第一个上市静脉注射液。

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