依折麦布辛伐他汀片的降脂疗效及安全性研究

郭利莎，韩清华

近年来，大量研究已证实，辛伐他汀在降低血脂水平，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，稳定并逆转全身斑块，降低炎性指标C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）［1-4］等方面发挥着重要的作用，但单用他汀类药物，降脂疗效往往不理想，他汀类药物在剂量加倍的同时，疗效并未加倍，而不良反应发生率却明显升高［5］。有研究报道，他汀联合其他药物应用，效果优于他汀单药治疗。依折麦布［6，7］是一种胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠细胞的刷状缘，抑制胆固醇（TC）和植物固醇的吸收，加速LDL-C代谢。他汀类与依折麦布合用可以进一步降低LDL-C水平，提高血脂达标率，减少单独他汀剂量加倍引发的不良反应，成为临床降脂治疗的一种新趋势。依折麦布辛伐他汀片（葆至能）是辛伐他汀与依折麦布的单片复方制剂［8，9］，本研究比较依折麦布辛伐他汀片与辛伐他汀、依折麦布两药联合使用或两药单独使用的降脂效果，并评价其安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年8月—2013年8月我院心内科住院或门诊就诊的高胆固醇血症病人160例，男87例，女73例；年龄37岁～79岁；危险度分层：高危和极高危组69例，中危组53例，低危组38例。遵循严格的入选与排除标准，且病人自愿原则选择研究对象。入选标准：①按照2007年《中国成人血脂异常防治指南》的血脂控制标准，低危组TC≥6.22 mmol／L，LDL-C≥4.14 mmol／L，中危组 TC≥5.18 mmol／L，LDL-C≥3.37 mmol／L；高危组TC≥4.14 mmol／L，LDL-C≥2.59 mmol／L；极高危组TC≥3.11 mmol／L，LDL-C≥2.07 mmol／L；同时各入选对象均满足TG≤4.5 mmol／L。②年龄大于18岁且小于80岁。③对本研究知情，且本人自愿加入该研究。不满足以上任何一项即不能参加本研究。

排除标准：①怀孕及哺乳期妇女，或近期有生育计划的妇女；②活动性肝脏疾病，谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）≥正常值1.5倍，尿素氮（BUN）或肌酐（Cr）≥正常值1.5倍；③患有其他严重的危及生命的疾病（如癌症、心脏衰竭、呼吸衰竭等疾病）者；④甲状腺功能异常者；⑤滥用酒精或药物者；⑥使用可能影响血脂水平的药物者（如：激素类药物、避孕药、噻嗪类利尿药等）；⑦对他汀类或依折麦布过敏者或既往用这两类药出现不良反应者；⑧高血压病病人接受药物治疗后收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg，糖尿病病人接受药物治疗后空腹血糖≥11.1 mmol／L；⑨目前正在参加药物或其他临床研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 基本资料采集 包括入选病人的年龄、性别、身高、体重等基本信息，询问基础疾病及其他心血管危险因素，对病人进行危险度分层，明确每个病人的LDL-C目标值。

1.2.2 标本采集 所有入选者均空腹12 h后抽取肘正中静脉血，检查肝功能（包括 ALT、AST）、肾功能（包括BUN、Cr）、血脂［包括LDL-C、TC、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）］、肌酸激酶（CK）等指标。

1.2.3 分组及用药情况 将所有病人随机分为4组，每组40例。A组为葆至能10 mg／20 mg组，B组为辛伐他汀20 mg＋依折麦布10 mg组，C组为辛伐他汀20 mg组，D组为依折麦布10 mg组。各组均每天服用药物1次，于睡前服用，治疗12周。1.2.4 观察指标 4组病人在治疗前及用药后4周、8周、12周各随访1次，观察疗效指标LDL-C、TC、TG、HDL-C及安全性指标ALT、AST、BUN、Cr、CK的变化，观察有无肌痛、横纹肌溶解或其他不良反应，观察期间有无急性心肌梗死、急性心力衰竭、恶性心律失常等事件发生。

1.2.5 疗效评定标准 根据2007年《中国血脂异常防治指南》建议，血脂控制目标值为：低危病人TC＜6.22 mmol／L，LDL-C＜4.14 mmol／L；中危病人TC＜5.18 mmol／L，LDL-C＜3.37 mmol／L；高危病人 TC＜4.14 mmol／L，LDL-C＜2.59 mmol／L；极高危病人TC＜3.11 mmol／L，LDL-C＜2.07 mmol／L。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。定量资料以均数±标准差（x±s）表示，定性资料用百分率表示。4组基本资料比较采用单因素方差分析和χ2检验。4组组间和组内的比较采用重复测量方差分析；检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1 4组病人基本资料比较 4组病人的年龄、性别、伴随疾病、危险度分层比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 4组病人临床基本资料

2.2 4组TC、LDL-C较基线下降程度及血脂达标率比较（见表2）

表2 4组TC、LDL-C降幅及血脂达标率比较

2.3 各组病人血脂水平变化（见表3）

表3 各组病人血脂水平变化±s）mmol／L

表3 各组病人血脂水平变化±s）mmol／L

组别 n LDL-C HDL-C TC TG A组 治疗前40 4.03±0.22 1.06±0.47 6.53±0.24 2.33±0.14治疗1月后 40 2.96±0.651） 1.08±0.411）2） 5.25±0.211）2） 2.13±0.641）2）治疗2月后 40 2.14±0.731） 1.10±0.391）2） 4.95±0.191）2） 2.00±0.511）2）治疗3月后 40 1.96±0.381） 1.13±0.551）2） 4.34±0.461）2） 1.98±0.271）2）B组 治疗前 40 4.11±0.43 1.04±0.48 6.45±0.85 2.52±0.15治疗1月后 40 3.15±0.311）2） 1.06±0.691）2） 5.38±0.621）2） 2.41±0.721）2）治疗2月后 40 2.76±0.291）2） 1.08±0.811）2） 5.13±0.191）2） 2.34±0.531）2）治疗3月后 40 2.29±0.461）2） 1.09±0.251）2） 5.05±0.441）2） 2.26±0.471）2）C组 治疗前 40 3.98±0.38 1.02±0.58 6.46±0.58 2.44±0.31治疗1月后 40 3.23±0.511）2）3） 1.03±0.341）2）3） 5.88±0.811）2）3） 2.24±0.401）2）3）治疗2月后 40 2.82±0.391）2）3） 1.03±0.511）2）3） 5.59±0.631）2）3） 2.22±0.321）2）3）治疗3月后 40 2.66±0.471）2）3） 1.04±0.541）2）3） 5.17±0.351）2）3） 2.22±0.681）2）3）D组 治疗前 40 4.01±0.56 1.07±0.66 6.32±0.51 2.27±0.17治疗1月后 40 3.74±0.731）2）3） 1.07±0.852）3） 6.08±0.251）2）3） 2.21±0.231）2）3）治疗2月后 40 3.57±0.651）2）3） 1.08±0.152）3） 5.92±0.211）2）3） 2.19±0.151）2）3）治疗3月后 40 3.35±0.811）2）3） 1.08±0.552）3） 5.38±0.711）2）3） 2.18±0.411）2）3）与同组治疗前比较，1）P＜0.05；与A组同时间点比较，2）P＜0.05；与B组同时间点比较，3）P＜0.05

2.4 安全性评价 4组病人观察期间AST、ALT、Cr、BUN、CK等指标差异无明显变化；观察期间无肌痛、横纹肌溶解等不良反应及急性心肌梗死、急性心力衰竭、恶性心律失常等事件发生。

3 讨 论

血脂异常，尤其是LDL-C异常，是动脉粥样硬化最重要的独立危险因素［10］，是引发脑卒中、冠心病［11］、心肌梗死、猝死的危险因素。此外，血脂异常也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的危险因素，还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症等疾病。

人体血液循环中的胆固醇主要来自于两条途径，即肝脏生物合成和肠道吸收［11，12］。他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-Co A还原酶）而减少内源性胆固醇的合成［13］，他汀类的调脂作用虽与剂量有一定的相关性，但不成直线相关性，普遍存在“6%”原则，即他汀类药物剂量增加，其降脂疗效增加6%，而其肝毒性和肌病等不良反应的发生率也会随之增加，在他汀类剂量翻倍的同时，肠道胆固醇的吸收可代偿性增加，从而抵消一部分他汀类药物的作用；胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收而发挥作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的量可代偿性增加，故他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂二者作用机制具有互补性，可更好地发挥降低胆固醇的作用［14-17］。

依折麦布辛伐他汀片是他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂的单片复方制剂，可同时作用于体内胆固醇的两种主要来源，即在肝脏合成和肠道吸收环节，同时发挥强有力的降脂作用，为胆固醇治疗提供了新的途径，明显提高LDL-C的达标率。本研究结果中A组病人在TC、LDL-C降幅及达标率方面均高于其他3组，疗效确切，且单片复方制剂服用方便，依从性较好。

［1］ 中国成人血脂异常防治指南指导联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35（5）：390-419.

［2］ Leite CF，Marangoni FA，Camargo EA，et al.Simvastatin attenuates neutrophil recruitment in one-lung ventilation model in rats［J］.Acta Cir Bras，2013，28（4）：245-250.

［3］ Krysiak R，OkopieńB.Lymphocyte-suppressing effect of simvastatin in mixed dyslipidemic patients but not impaired glucose tolerance patients［J］.Pharmacol Rep，2011，63（1）：95-101.

［4］ 刘雅琴，欧柏青.依折麦布联合辛伐他汀对急性冠脉综合征炎性指标及尿酸的影响［J］.中国循证心血管医学杂志，2012，4（1）：43-45.

［5］ Farnier M，Guyton JR，Jensen E，et al.Effects of ezetimibe，simvastatin and ezetimibe／simvastatin on correlations between apolipoprotein B，LDL cholesterol and non-HDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia［J］.Atherosclerosis，2013，229（2）：415-422.

［6］ 李中东，焦正，王宏图，等.胆固醇吸收抑制剂——依折麦布［J］.中国药学杂志，2007，42（10）：797-800.

［7］ Xue M，Yin HJ，Wu CF，et al.Effect of Chinese drugs for activa-ting blood circulation and detoxifying on indices of thrombosis，inflammatory reaction，and tissue damage in a rabbit model of toxinheat and blood stasis syndrome［J］.Chin J Integr Med，2013，19（1）：42-47.

［8］ Hiramitsu S，Ishiguro Y，Matsuyama H，et al.The effects of ezetimibe on surrogate markers of cholesterol absorption and synthesis in Japanese patients with dyslipidemia［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17（1）：106-114.

［9］ Suzuki H，Watanabe Y，Kumagai H，et al.Comparative efficacy and adverse effects of the addition of ezetimibe to statin versus statin titration in chronic kidney disease patients［J］.Ther Adv Cardiovasc Dis，2013，26（11）：Epub ahead of print.

［10］ Moutzouri E，Tellis CC，Rousouli K，et al.Effect of simvastatin or its combination with ezetimibe on Toll-like receptor expression and lipopolysaccharide-induced cytokine production in monocytes of hypercholesterolemic patients［J］.Atherosclerosis，2012，225（2）：381-387.

［11］ Doggrell SA.The ezetimibe controversy-can this be resolved by comparing the clinical trials with simvastatin and ezetimibe alone and together［J］.Expert Opin Harmacother，2012，13（10）：1469-1480.

［12］ Rudofsky G，Reismann P，Groener JB，et al.Identical LDL-cholesterol lowering but non-identical effects on NF-κB activity：High dosesimvastatin vs combination therapy with ezetimibe［J］.Atherosclerosis，2012，223（1）：190-196.

［13］ Foody JM，Toth PP，Tomassini JE，et al.Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe tosimvastatin，atorvastatin，or rosuvastatin compared with titrating statin monotherapy［J］.Vasc Health Risk Manag，2013，15（9）：719-727.

［14］ 周国宝，陈亚东，王齐兵，等.阿托伐他汀联合应用依折麦布治疗高胆固醇血症者［J］.中国临床医学，2008，15（6）：768-769.

［15］ Furman A，Meier JL，Malmstrom RA.Comparative efficacy of ezetimibe／simvastatin，rosuvastatin，and atorvastatin in uncontrolled hyperlipidemia patients［J］.Am J Manag Care，2011，17（8）：538-544.

［16］ Undas A，Machnik A，Potaczek DP，et al.Ezetimibe combined with simvastatin compared with simvastatin alone results in a greater suppression of oxidative stress and enhanced fibrinolysis in patients after acute coronary events［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2011，58（2）：167-172.

［17］ Florentin M，Liberopoulos EN，Moutzouri E，et al.The effect of simvastatin alone versus simvastatin plus ezetimibe on the concentration of small dense low-density lipoprotein cholesterol in subjects with primary hypercholesterolemia［J］.Curr Med Res Opin，2011，27（3）：685-692.