脑脉泰胶囊与阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的随机对照临床研究

李求兵，杨学青，田 心

脑脉泰胶囊由三七、红参、银杏叶、当归、红花、丹参、鸡血藤、何首乌、葛根、石决明、菊花、山楂、石菖蒲组成，具有益气活血、熄风豁痰功效。临床用于治疗缺血性中风，具有脑循环及神经系统双重改善之功效，临床报道对短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA ）的治疗有较好的疗效［1，2］。为证实脑脉泰胶囊对于TIA治疗的有效性，经医院伦理委员会批准，本研究进行了脑脉泰胶囊与阿司匹林为对照的双盲双模拟随机对照试验。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例均为2007年10月—2009年2月的我院门诊或住院病人。西医标准参照中华医学会第四届全国脑血管病学术会议修订的短暂性脑缺血发作诊断标准［3］制定：①为短暂的、可逆的、局部的脑血液循环障碍，可反复发作；②可表现为颈内动脉系统和（或）椎-基底动脉系统的症状和体征；③每次发作持续时间通常在数分钟至1 h左右，症状和体征在24 h以内完全消失。中医标准参照1993年国家中医药管理局全国脑病急症协作组第二次会议通过的《中风病先兆证的诊断与疗效评定标准》［4］，主症：阵发性眩晕、发作性偏身麻木、一过性偏身瘫软、短暂性言语蹇涩、昏厥发作、瞬时性视歧昏瞀。次症：头胀痛、手指麻、筋惕肉瞤、健忘、倦怠嗜卧、神情呆滞、步履不正。中年以上病人，具有两项以上（含两项）主症，结合次症、实验室检查即可诊断。同时满足中西医诊断标准，自愿参加临床试验，并签署知情同意书者方可入选。

1.2 研究方法

1.2.1 药品来源 试验药物：脑脉泰胶囊、阿司匹林模拟片、脑脉泰模拟胶囊由桂林三金制药股份有限公司生产，阿司匹林肠溶片由桂林南药股份有限公司生产。

1.2.2 药品编码及分配 受试病人随机分入试验组A（A组）、试验组B（B组）及对照组（C组）3组，每组36例。药品编码的随机数字表运用SAS软件模拟产生。观察医生按每位病人的就诊先后顺序和药品编号发放药物。

1.2.3 服药方法 脑脉泰及脑脉泰模拟胶囊用法为口服，每次2粒，每日3次；阿司匹林肠溶片及模拟片的用法为口服，每次2片，每日1次。A组服用脑脉泰胶囊＋阿司匹林肠溶片模拟片。B组服用脑脉泰胶囊＋阿司匹林肠溶片。C组服用阿司匹林肠溶片＋脑脉泰模拟胶囊。疗程4周。除规定用药外，试验观察期间不得使用影响对本次疗效评价的其他药物。合并疾病在不影响试验药物疗效判定的前提下，可以对症用药。

1.2.4 观测指标 常规观察项目有人口学资料、疗效影响因素、常规体征、依从性及肝肾功能、血尿常规等检查。主要疗效指标：临床症状积分，试验前、用药2周、4周各查一次。次要疗效指标：C 反应蛋白（CRP）、血浆 D-二聚体（D-dimmer，D-D）、血脂、PT＋A检查，试验前后各检查一次。

1.3 疗效评定标准 症状疗效根据积分法判定，症状积分变化值= （治疗前积分-治疗后积分）／治疗前积分×100%。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.4 统计学处理 采用SAS 9.10软件分析。计量资料采用方差分析、配对t检验、Kruskal-Wallis非参数检验、配对秩和检验方法。计数资料采用卡方检验、Fisher精确检验。等级资料采用秩和分析、CMH法。全局评价指标及主要疗效指标均同时进行PP分析和ITT分析。多中心计数资料采用CMH法，计量资料用方差分析；组间比较，符合正态分布和方差齐性者采用方差分析，非正态分布或方差不齐者采用Kruskal-Wallis非参数检验。组内比较，正态分布采用配对t检验，非正态分布采用配对符号秩和检验。

2 结 果

2.1 脱落病例情况 临床试验共有5例脱落病例，总脱落率为4.6 3%，A组2例，脱落率为5.5 6%；B组1例，脱落率为2.78%；C组2例，脱落率为5.56%。试验总脱落率和各组脱落率均小于20%，3组脱落率差异无统计学意义（P=0．8446＞0．05）。

2.2 3组治疗前基线资料比较（见表1） 各主要基线指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 3组治疗前基线资料比较

2.3 主要疗效指标比较

2.3.1 治疗后症状总积分及其较基线变化程度的组间比较（见表2） 症状总积分的统计结果显示，ITT分析，治疗2周后，A组积分均值为9.88，较基线的变化差值为4.71，较基线的变化百分比为31.07%；B组积分均值为8.11，较基线的变化差值为5.71，较基线的变化百分比为40.24%；C组积分均值为9.47，较基线的变化差值为3.12，较基线的变化百分比为24.12%。治疗4周后，A组积分均值为5.71，较基线的变化差值为8.88，较基线的变化百分比为62.69%；B组积分均值为4.74，较基线的变化差值为9.09，较基线的变化百分比为66.36%；C组积分均值均值为6.76，较基线的变化差值为5.82，较基线的变化百分比为48.98%。

3组治疗0周-2周以及0周-4周的差值及百分比组间比较均有统计学意义。其中，0周-2周，B组下降值及百分比均高于C组，差异有统计学意义（P=0.003 2，0.001 7）。0周-4周，A组、B组下降值及百分比均高于C组，差异有统计学意义（P=0.002 5，0.036 9，0.001 5，0.002 8）。提示4周时，A组与B组疗效均优于C组，A组与B组间差异无统计学意义（P=0.886 2，0.354 0）。ITT分析与PP分析结果基本一致，区别为0周-4周百分比PP分析显示A组与C组无统计学意义（P=0.053 8）。

表2 治疗后症状总积分及其较基线变化程度的组间比较（ITT） 分

2.3.2 治疗后症状积分疗效判定的组间比较 ITT分析，2周组间疗效差异有统计学意义，经多重比较分析，A组与B组、C组与B组差异有统计学意义，B组疗效优于其他两组。治疗后4周，组间比较均无统计学意义。PP分析与ITT分析结果一致。详见表3。

表3 治疗后症状积分疗效判定的组间比较（ITT） 例（%）

将痊愈、显效、有效合并为有效后的统计结果，治疗后2周3组差异有统计学意义。经多重比较结果，治疗后2周B组与C组有效率差异有统计学意义，其余组别比较差异无统计学意义。治疗后4周3组差异有统计学意义（P=0.043 9），但多重比较无明显差异，可能是样本量过小。PP分析与ITT分析结果一致。组内比较，治疗前与治疗后2周、4周分别进行比较，差异均有统计学意义（P＜0.000 1）。TT分析与PP分析结果一致。详见表4。

表4 治疗后3组有效率比较（ITT）例（%）

2.4 次要疗效指标结果 4周末各疗效化验指标变化值及变化百分比的组间比较结果为：CRP变化百分比（P=0.021 1）、PT变化值（P=0.004 1）与百分比（P=0.005 0）、INR变化值（P=0.040 2）与百分比（P=0.034 7）组间比较有统计学意义，其中CRP变化百分比A组与B组变化大于C组，PT变化A组、B组优于C组，INR变化B组大于A组、C组。但这些差异与这些指标的临床参考正常值比较，并不足以体现出临床意义。其余化验指标无统计学意义。

3 讨 论

TIA是脑梗死的预警信号和前兆，如不及时治疗，短期内发生脑卒中的危险极高［5］，约1／3的 TIA病人可发生脑梗死［6］。阿司匹林是预防脑卒中的标准性治疗药物，在众多的临床试验中被证实有效［7，8］。TIA属中风先兆证范畴，病因病机复杂多变，气血阴阳亏虚为本，风阳痰瘀上扰为标，治疗多从补气活血、化痰通络、柔肝熄风立法［9，10］。本试验采用随机、双盲双模拟、平行对照设计方法，以阿司匹林为对照，评价脑脉泰胶囊治疗TIA的有效性，依此设计进行获得的临床结果可信。

3组干预4周后，主要疗效评价指标及大部分次要疗效评价指标，治疗前后积分变化均有差异，治疗后评分优于治疗前，显示三种干预措施治疗TIA均有疗效。

从治疗前后症状总积分变化情况看，治疗2周积分差值及变化百分比组间多重比较显示，脑脉泰＋阿司匹林组下降值及百分比高于阿司匹林组；治疗4周积分差值及变化百分比组间多重比较显示，脑脉泰组、脑脉泰＋阿司匹林组下降值及百分比均高于阿司匹林组。由此可见脑脉泰及脑脉泰与阿司匹林合用，效果优于单独使用阿司匹林。治疗4周后，脑脉泰组有效率为94.12%；脑脉泰＋阿司匹林组有效率为97.14%；阿司匹林组有效率为76.47%；治疗4周，脑脉泰合并阿司匹林疗效更明显，但可能是样本量过小，多重比效未显示明显差异，暂不能得出3组治疗4周后，有效率有差异的结论。

治疗2周后，3组组间疗效差异有统计学意义，经多重比较分析，得出脑脉泰组与脑脉泰＋阿司匹林组，阿司匹林组与脑脉泰＋阿司匹林组有效病例数差别有统计学意义，脑脉泰＋阿司匹林组有效病例较其他两组多。由此推断脑脉泰与阿司匹林合用治疗可能在起效时间上快于二者分别单独使用。

4周末各疗效指标变化值及变化百分比的组间比较结果显示，CRP变化百分比脑脉泰组与脑脉泰＋阿司匹林组变化大于阿司匹林组，PT变化脑脉泰组、脑脉泰＋阿司匹林组优于阿司匹林组，INR变化脑脉泰＋阿司匹林组大于与脑脉泰组、阿司匹林组。说明脑脉泰治疗TIA可能通过抗炎、抗凝机制起效。综上情况，可以认为脑脉泰胶囊治疗TIA安全有效。

［1］ 卢志刚，陈斌，吕志华，等.脑脉泰胶囊对急性脑梗死TGF-β、IL-β及TNF-α的影响［J］.内蒙古中医药，2012（2）：2-3.

［2］ 黄子钦，黄永昌，何俊明.脑脉泰胶囊对颈动脉粥样硬化的临床疗效观察［J］.吉林医学，2011，32（24）：5048-5049.

［3］ 中华神经科学会，中华神经外科学会.短暂性脑缺血发作的诊断标准［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：379-380.

［4］ 1993年国家中医药管理局全国脑病急症协作组.中风病先兆证的诊断与疗效评定标准［J］.北京中医药大学学报，1996，19（1）：55-56.

［5］ Cucchiara BL，Messe SR，Taylor RA，et al.Is the ABCD score useful for risk stratification of patient swith acute transient ischemic attack［J］.Stroke，2006，37：1710-1714.

［6］ 袁国祥，朱慧琴，徐薇，等.短暂脑缺血发作与脑梗死关系的研究［J］.临床神经病学杂志，2001，14（3）：168.

［7］ 赵莲花.短暂脑缺血发作的研究进展［J］.实用心脑血管病杂志，2012，20（4）：752-754.

［8］ 张东君，朱士文，崔贵祥，等.低分子肝素、阿司匹林联合治疗急性脑梗死的临床研究［J］.中国药学杂志，2005，40（8）：634.

［9］ 郑国庆，黄培新，刘茂才.中风病分期论治的思路与方法［J］.中医杂志，2008，49（1）：74-76.

［10］ 朱建贵，田琳，孙利民，等.柔肝熄风法对中风先兆患者高危因素影响的临床研究［J］.中医杂志，2009，50（1）：30-32.