心肌损伤标志物的研究进展

李 盘,周 静(综述)，高 峰(审校)

(延安大学附属医院心内科三病区，陕西 延安 716000)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是由急性心肌缺血所致一种临床症状。由于它的心脏死亡或缺血性并发症的高风险，每年在美国，必须要把ACS患者从大约800万呈现胸部症状的非创伤性患者中经过紧急评估后识别出来[1]。因此，快速、可靠地诊断ACS至关重要。寻找一种敏感性、特异性高，持续时间足够用于检测的生化标志物，可以帮助确定ACS患者的血小板活化、缺血、炎症、左心室功能障碍和心肌坏死的严重程度[2]。

1 相关的心肌损伤标志物

1.1肌酸激酶和肌酸激酶同工酶 健康的骨骼肌可以有5%的肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)，并且在肾衰竭及慢性肌病、骨骼肌损伤(如发生在多发性肌炎和皮肌炎)的患者或肌肉组织发达的运动员体内检测到更高水平(高达20%)的CK-MB。所以，其升高评价需结合其他临床资料。CK-MB进入血中经羟肽酶分解为两个亚型，即CK-MB1和CK-MB2。以CK-MB1>10 U/L或3 mg/L，CK-MB1/CK-MB2比值>1.5作为诊断标准，其敏感性比单纯CK-MB高[3]。

1.2肌红蛋白 是一种氧结合蛋白，心肌和骨骼肌中含量均非常丰富。缺乏心肌特异性，骨骼肌损伤、创伤、肾衰竭等均可导致其升高[4]。但作为早期心肌梗死标志物，它具有很高的阴性预测价值，可用于ACS早期排除诊断的重要指标，如肌红蛋白阴性,则基本排除急性心肌梗死；如阳性，则需排除其他情况；如重新升高,应考虑为再梗死或者梗死延展。

1.3肌钙蛋白 肌钙蛋白I仅存于心肌中，是特异性标志物，其敏感性及特异性均显著高于CK-MB。在变异性心绞痛患者血中可检测到肌钙蛋白I升高,而没有CK-MB升高，说明肌钙蛋白I可检测到微小的心肌损伤。肌钙蛋白I水平升高,但肌红蛋白、肌酸激酶水平正常的患者不良临床事件发生风险较高。对鉴别不稳定型心绞痛和ST段抬高的急性心肌梗死有较大帮助。心肌肌钙蛋白I的特异性优于心肌肌钙蛋白T。心肌中的肌钙蛋白C没有心肌特异性，较少用于心肌损伤检查。已被大量临床数据证明是心肌梗死诊断、危险分层、病情监测和预后评估的“金指标”。

1.4心脏脂肪酸结合蛋白 主要作用是调节细胞脂肪酸代谢和维持细胞脂质稳态。有研究认为在急性心肌梗死初期，心脏脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid binding protein，H-FABP)是一种优秀的诊断标志物[5]。Cavusoglu等[6]的一项前瞻性研究显示，非ST段抬高ACS患者的H-FABP的敏感性显著高于微小心肌损伤的患者，测定H-FABP水平来识别非ST段抬高ACS患者与肌红蛋白拥有几乎相同应用价值。目前二期临床试验已经证实了心肌梗死患者H-FABP血清浓度与心肌梗死的范围相关。此外，对于肌钙蛋白阴性的疑似ACS患者，它是一个独立的预后标志物[7]。也有研究认为,在ACS早期诊断中H-FABP是比肌钙蛋白I和CK-MB更敏感、特异性更高的标志物[8]。

2 预测性心肌损伤标志物

2.1B型脑钠肽及N端脑钠肽前体 有研究显示B型脑钠肽(B-type natriurctic peptide，BNP)或N端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)与ACS患者的结局存在强相关性；BNP和NT-proBNP还可以分辨无心脏收缩功能紊乱或心力衰竭症状，但却存在死亡和心力衰竭高风险的患者，也能补充肌钙蛋白提供的预后信息；大量研究表明,BNP和NT-proBNP在ACS的诊断和早期危险分层方面有重要意义[9]。结合心肌梗死溶栓治疗风险分类，可以显著提高ACS患者的风险评估[10]。

2.2生长分化因子15 正常只在胎盘和前列腺中高表达，在损伤、炎症、凋亡、细胞生存、肿瘤演进等过程中被诱导表达，发挥抗炎、促凋亡或抗凋亡，抑制肿瘤细胞生长等作用[11]。生长分化因子15具有抗心肌肥厚的作用，已通过发生早期心肌肥厚的小鼠实验证实[12]。生长分化因子15可以作为ACS事件发生后独立的临床预测因子，这一发现支持了生长分化因子15可评估ACS预后[13]。但是,如何在临床中标准化地应用还值得进一步研究。

2.3髓过氧化物酶 是一种存储在多形核嗜中性粒细胞和巨噬细胞的嗜苯胺蓝颗粒的酶，并在炎症过程中释放到细胞外液。一些研究表明，它参与氧化应激和炎症[14]。有促炎、促动脉粥样硬化的作用,影响粥样斑块的稳定性,并通过增大氧化应激引发ACS。髓过氧化物酶既可作为血管的炎性介质，亦可作为血管炎症的标志，是ACS的预警信号，髓过氧化物酶被认为是一个可能标记斑块的不稳定性和冠状动脉疾病患者预后评估的有用工具。高髓过氧化物酶水平与ACS患者长期预后不佳相关[15]。但也有实验表明,髓过氧化物酶的表达与ACS冠状动脉病变的严重程度不相关[16]。

3 相关炎性生化标志物

3.1超敏C反应蛋白 众多证据已证实，超敏C反应蛋白本身介导动脉粥样斑块的形成[17]。也是判断不稳定型心绞痛患者预后的重要指标[18]。在缺血性心血管疾病中，血浆C反应蛋白成为早期诊断病理过程发生和停止的敏感标志物，但其缺乏心肌特异性。心肌梗死患者血清中C反应蛋白升高，其升高程度和梗死面积大小相关[19]。Raposeiras等[20]的研究中选入151例ACS患者进行观察，结果显示只有在非ST段抬高患者(风险率=1.217，95%CI1.093～1.356，P<0.001)，C反应蛋白可作为一个独立的预后因素，C反应蛋白为非ST段抬高心肌梗死患者提供更多的预后价值。也有研究表明，C反应蛋白与心血管危险因素有关，但尚不能作为ACS患者接受二级预防方案的独立预测因素[21]。

3.2血清基质金属蛋白酶 正常血管壁内皮细胞不能分泌基质金属蛋白酶,动脉粥样硬化局部缺氧、氧化低密度脂蛋白、血清瘦素等可诱发动脉粥样硬化斑块内表面及斑块内新生血管壁上的内皮细胞分泌血清基质金属蛋白酶。该酶主要降解胶原和细胞外基质、削弱斑块结构使纤维帽变薄，使其更为脆弱，易引起斑块破裂，并为免疫系统的激活和斑块破裂之间提供联系。血清基质金属蛋白酶的活性受到组织金属蛋白酶抑制剂的调节[22]。有研究发现，血清基质金属蛋白酶8和组织金属蛋白酶抑制剂1浓度的增加可能反映斑块的不稳定性和组织损伤，组织金属蛋白酶抑制剂1的浓度与ACS患者不良预后有关[23]。

3.3肿瘤坏死因子α 它通过抑制平滑肌细胞胶原基因的表达，促进平滑肌细胞的凋亡，导致泡沫细胞破裂凋亡，诱导斑块内血栓形成，并促进斑块破裂[24]。血清肿瘤坏死因子α水平增高是ACS危险因子之一，其水平可作为判断ACS严重程度的指标之一，提示导致冠状动脉粥样硬化的一个重要原因是局部炎性反应[25]。肿瘤坏死因子α介导的炎性反应可能参与动脉粥样斑块的易损和破裂,并在促进动脉粥样硬化形成及斑块不稳定方面可能起重要作用。检测肿瘤坏死因子α水平有助于判断ACS患者病情及预后[26]。

3.4白细胞介素 参与ACS炎症过程的细胞因子主要有白细胞介素(Interleukin，IL)-6、IL-8。IL-6的产生不仅与炎性反应有关，还具有促凝血功能及刺激平滑肌细胞增殖和诱导肝细胞产生大量C反应蛋白的作用。Cavusoglu等[27]的一项研究结果表明，IL-6-572 G→C(rs1800796)多态性可能增加患者发生ACS的风险。最近的研究已经表明，IL-8中在动脉粥样硬化的发展中起着重要的作用，可以是预测ACS的一个独立危险因素[28]。IL-10具有抗炎、抗血栓形成和抗动脉粥样硬化的性质，在动脉粥样硬化形成和斑块易损性过程中起到了保护作用。一项研究的数据表明，尽管IL-10是心脏保护因子，但ACS患者的IL-10基线血浆水平升高是一个预测长期不良心血管事件的强大独立因子[29]。

3.5可溶性CD40L 可溶性CD40L具有生物学效应的可溶性分子片段，是目前CD40L检测的主要指标[30]。在早期ACS患者中血清可溶性CD40L和超敏C反应蛋白显著增加,表明CD40/CD40L系统与C反应蛋白合作,在动脉粥样硬化斑块形成中扮演着重要的角色[31]。CD40L水平还与血清低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇密切相关[32]。研究显示，血清可溶性CD40L的升高也在ACS发生和发展中起重要作用，是反映斑块不稳定性的指标之一。与肌钙蛋白I联合应用可改善死亡和心肌梗死的危险分层[33]。

4 动脉硬化性标志物

4.1妊娠相关血浆蛋白A 是一种基质金属蛋白酶，首次在孕妇血清中发现。C反应蛋白和妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A,PAPP-A)水平的升高为斑块不稳定性的决定因素，所以PAPP-A与ACS的发生密切相关[34]。一项试验将确诊为ACS的患者在发病12 h内测定其PAPP-A水平，并观察发病后第1个月、6个月及第12个月后患者心血管不良事件的发生率，调查结果显示在ACS的早期阶段，PAPP-A升高是心血管不良事件发生的独立危险因素[35]。

4.2糖原磷酸化酶BB 有三种同工酶即:糖原磷酸化酶BB(glycogen phosphorylase-BB，GP-BB)(心、脑)、GP-MM(骨骼肌)、GP-LL(肝)。心肌缺氧时抑制线粒体中ATP的生成，从而引起一系列代偿反应，细胞膜因缺氧增高渗透性时GP-BB极易进入血中，所以GP-BB不仅血中浓度升高较早，灵敏度也较高[36]。在德国的一项研究中，将1818例疑似ACS患者纳入研究，入院时测定肌钙蛋白I、GP-BB、BNP水平，其中413例(23%)被诊断为不稳定型心绞痛，240例(13%)为急性心肌梗死，1165例(64%)可以排除。经过治疗，6个月后回访患者预后情况进行分析，结果表明GP-BB测定为疑似ACS患者提供中期预后的预测信息[37]。急性心肌梗死患者在胸痛发作1～4 h血中GP-BB就有升高,8 h达到峰值,1～2 d后返回到参考值范围内,在发病后前4 h其敏感性显著优于肌红蛋白和CK-MB。对于急性心肌梗死的早期诊断,GP-BB是一个很重要的生化标志物，并可用作区分急性心肌梗死和不稳定型心绞痛[38]。

5 展 望

目前多种新型心肌损伤标志物陆续被发现，虽然依旧没有出现最理想的生化标志物，但随着多项同步检测和床旁检验等相关技术和标志物研究的不断深入，各种新技术的不断涌现，更多的心肌损伤标志物被发现，其组织特异性和敏感性也在不断提高。相信在不久的将来，多种生化标志物联合应用的临床策略会极大地改善心血管疾病患者的诊断、危险分层及预后，提高临床诊断价值，用多角度信息对病理机制进行多维判断，从而能够实现个性化治疗。

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