早期宫颈癌术前新辅助化疗研究进展

余 辉(综述)，吴 楠(审校)

(北京军区总医院妇产科，北京 100700)

宫颈癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，在国际上其患病率及病死率均居高不下，郑荣寿等[1]统计我国2008年肿瘤登记地区前10位恶性肿瘤发病情况中，宫颈癌发病率为12.24/10万，构成比为4.58%，在生殖系统三大恶性肿瘤中仍位居第一位。在对宫颈癌治疗方法的不断改进与探索过程中，新辅助化疗逐渐引起广泛关注。宫颈癌新辅助化疗是20世纪80年代提出的新概念。其主要用于宫颈癌ⅠB2～ⅣA期的术前化疗。其主要目的为降低宫颈癌的病理分期，或者对肿瘤细胞起到减灭作用，缩小病灶，以此为患者提供较好的手术时机。这改变了以往“化疗对宫颈癌无效”的观点，宫颈癌的治疗模式也由过去的“放疗为主，早期手术，化疗无效”转变为目前对中、青年患者实行“首选手术，术前化疗，保留功能”的模式。

1 新辅助化疗的用药及方案

1.1新辅助化疗的用药 目前，新辅助化疗的主要用药有顺铂、卡铂、奈达铂、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、博来霉素、丝裂霉素、阿霉素、长春新碱、紫杉醇、吉西他滨等。

1.2新辅助化疗的方案 目前宫颈癌新辅助化疗仍无统一的化疗方案，但多认为铂类制剂可有增敏放疗效果，故化疗方案多采用以铂类为基础的多种药物联合化疗方案。如以顺铂或卡铂为基础，联合博来霉素、长春新碱、紫杉醇等其他药物中的一种或两种，具体药物剂量及用药强度多变，以期在尽量减少并发症的同时，达到最佳的化疗效果(表1)。同时，根据患者具体情况决定是否辅以放疗等其他辅助治疗手段。

表1 新辅助化疗方案

2 新辅助化疗的疗效

当前的大量研究也对新辅助化疗的疗效及不良反应进行了较全面的评价，包括降低病理分期、缩小局部病灶、提高手术切除率及长期随访生存率等方面，化疗药物导致的血液及消化系统不良反应的严重程度及可逆性，远期随访的生存率等。多数研究的结果还是相对积极的。

Yamaguchi等[2]的研究中有66例宫颈癌患者纳入最终的分析，结果显示完全缓解2例，部分缓解48例，稳定12例，进展0例，未评价4例，缓解率达75.8%；平均起效化疗疗程为1.42(30例1个疗程，19例2个疗程，1例3个疗程)；3或4级血液系统不良反应发生率中，中性粒细胞减少占72.2%，白细胞减少占16.7%，贫血占13.6%，血小板减少占7.6%，中性粒细胞减少性发热占1.5%，谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高占1.5%；非血液系统不良反应中以消化道症状较明显，经对症处理后可缓解，认为新辅助化疗在ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者中疗效显著，不良反应轻，患者可耐受。但Gong等[8]回顾性分析了2008年1月至2009年11月四川大学华西第二医院收治的414例宫颈癌患者的临床资料，202例接受新辅助化疗的患者中ⅡB期患者例数、贫血及最大瘤径较单纯手术组差异均有统计学意义，化疗后其临床缓解率达90%；在对化疗敏感者中，术后淋巴结转移率及深间质侵犯率均显著降低且未见3或4级的化疗不良反应；化疗+手术组的2年无瘤生存率及2年总存活率(分别为93.0%、95.5%)较单纯手术组(分别为94.5%、97.1%)差异无统计学意义(均P>0.05)，认为化疗+手术的治疗方案并不能给患者带来明显的生存获益。但从Shoji等[3]的研究中可见ⅠB2～ⅡB期患者中总缓解率达78.3%，其中完全缓解率约21.7%，部分缓解率为56.5%，稳定者占21.7%；3级以上白细胞或中性粒细胞减少发生率分别为52.2%、91.3%，平均无进展生存期为26个月。Cho等[4]的研究表明，两组术后的脉管浸润、淋巴结转移及宫旁浸润差异无统计学意义，但化疗组患者的肿块体积相对明显缩小，宫颈深部浸润的例数更少，且该组患者中未出现因为病理高危因素而复发的情况；单纯手术组在术后追加其他治疗的比例较高，但其5年无瘤生存率及5年总存活率与化疗组比较差异无统计学意义。Shen等[5]的研究结果也显示，高达78.9%的缓解率和可以耐受的药物不良反应，仅2例3～4级白细胞减少，3例血小板减少症且未达到3～4级。Xiong等[6]的研究着重讨论其化疗药物不良反应及对远期生存率的影响，结果表明，接受化疗的患者中，中性粒细胞减少症及腹泻的发生率分别为15.8%和11.7%，宫颈深间质侵犯明显减少，盆腔淋巴结转移率低于单纯手术组(12.8% vs 38.1%)；后期随访2年，两组的无复发生存率及总存活率差异无统计学意义。Li等[7]在最新研究中发现，对术前新辅助化疗敏感患者的5年疾病无进展生存率(94% vs 86%,P=0.041；94% vs 80%,P=0.089)及5年存活率(96% vs 86%,P=0.015；96% vs 82%,P=0.05)较不敏感者及单纯手术者高，且其认为对术前新辅助化疗的敏感程度是疾病预后评价的独立影响因素。

3 早期宫颈癌不同治疗方案的比较

3.1术前新辅助化疗与单纯手术的比较 部分研究结果认为[8]，新辅助化疗并不比单纯手术的治疗方案表现出明显的优势，但绝大多数研究认为，术前行新辅助化疗的理论基础在于：①可缩小瘤体,改善宫旁浸润情况,以利完整切除肿瘤；②降低癌细胞活力，减少术中播散，甚至消除亚临床病灶；③降低肿瘤分期，提高手术切除率；④减少淋巴结转移,从而降低复发的潜在危险；⑤使肿瘤细胞对放疗敏感性增强。Robova等[9]研究了151例ⅠB1～ⅠB2期宫颈癌患者，经X线胸片等检查排除恶性肿瘤转移病史，所有患者均经盆腔磁共振成像及超声测量肿块大小；化疗3周期的患者，每次化疗间隔时间为10～14 d，其中鳞癌者给予顺铂75 mg/m2+异环磷酰胺2 g/m2(最大剂量不超过3 g)方案，腺癌者则给予顺铂75 mg/m2+阿霉素35 mg/m2方案；病情缓解及稳定者在化疗完成后行Ⅲ型宫颈癌根治术，不宜手术者则行放化疗，接受手术的患者中，仅对于无残留病灶或先期鳞状上皮细胞癌相关抗原阴性者未予其他辅助治疗，化疗无缓解者及病理回报淋巴结阳性者辅以放疗，其余的患者则给予辅助化疗(方案同术前化疗，间隔21 d)；总有效率(瘤体缩小>50%)为78.8%，15.2%者瘤体缩小<50%，9例(6.0%)化疗过程中病情有进展，手术的142例患者中有26例(18.3%)发现阳性淋巴结，38例 (26.7%)辅以放疗，26例(17.2%)复发，术后20例(14.1%)病情复发，9例接受放疗者中有6例(66.7%)复发，所有151例患者中，25例(16.5%)死亡；截至到目前，有118例在5年前甚至更早接受手术，19例死于原发病，5年特异生存率达83.6%，仅7.3%患者有3～4级白细胞减少症，1.3%的患者有3～4级血小板减少症，该研究亦认为新辅助化疗在ⅠB期患者中具有可行性，且其毒性反应相对较轻。Huang等[10]回顾性分析了52例ⅠB2～ⅡB期术前新辅助化疗患者的临床资料，认为对该分期的宫颈癌患者，术前新辅助化疗疗效明显，血液系统等不良反应可以耐受，对该期患者治疗作用积极。Prueksaritanond等[11]的一项临床试验研究中，共纳入80例ⅡA～ⅠB2期患者，随机分入化疗+手术、直接手术组各40例，以卡铂联合紫杉醇方案，化疗后行宫颈癌根治术组与单纯行根治性手术组比较后指出，术前新辅助化疗与单纯手术患者相比，可明显提高手术率及病理预后因素，降低术后同步放化疗的概率。Yin等[12]随访476例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌新辅助化疗后手术患者的5年无瘤生存率及5年存活率分别为85.0%及88.67%，较单纯手术患者(分别为77.44%和80.21%)显著升高(P<0.01)。Lee等[13]的研究中进行了术前新辅助化疗及单纯手术的疗效对比，其中新辅助化疗的反应率达81.8%，两组在手术时间、术中出血量及手术的复杂程度方面比较差异无统计学意义，但术前新辅助化疗组在术后其他辅助治疗手段应用率远低于单纯手术组；随访统计的5年疾病无进展存活率两组差异有统计学意义，认为术前新辅助化疗可在不影响患者5年疾病无进展存活率的情况下降低病理分期，减少其他治疗手段的使用。

3.2术前新辅助化疗与同步放化疗的比较 同步放化疗于20世纪80年代首次应用，是指在不间断放疗的同时,进行化疗的治疗方法。放化疗同时应用，使更多的G0期细胞进入增殖周期(放射敏感期)，肿瘤细胞周期同步化,增加肿瘤细胞对放射线敏感性。且化疗本身具有减灭瘤细胞，缩小肿瘤体积的作用，可与放疗达到疗效上的互补。1999 年GOG85等几个大样本试验结果提示，与单纯放疗相比，同步放化疗可以减少50%的复发率,提高16%无瘤生存率及12%的存活率,美国国立癌症研究所即将同步放化疗列为晚期宫颈癌的标准治疗推荐给临床[14-18]。最近的部分研究也表明，同步放化疗的疗效显著，不良反应相对较轻，未达到不可逆的程度，患者可耐受[19-20]。Zhao等[21]的研究结果提示，同步放化疗在肿瘤减灭及减轻浅肌层浸润方面效果显著，2年盆腔复发率低，5年存活率显著增高。美国国立综合癌症网络推荐的ⅠB2期、ⅡA2期及ⅡB期子宫颈癌标准治疗也是根治性同步放化疗,但根治性同步放化疗有可能造成不可逆的卵巢功能丧失；阴道黏膜纤维化、粘连导致性交障碍；放射性结肠炎、膀胱炎、肠瘘；盆腔毛细静脉和淋巴管闭锁而致下肢水肿；对骨髓造血系统的破坏等。严重影响患者的生活质量,特别是年轻患者。但目前对于术前新辅助化疗与同步放化疗的疗效比较，尚存在较明显的争议。Song等[22]的研究认为，同步放化疗时间>56 d者，对盆腔病灶控制无益，但与远处转移和疾病特异病死率无关。Yin等[12]的研究中纳入476例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者，术后随访54～114个月,结果显示新辅助化疗+根治术组、单纯根治术组及同步放化疗组的无瘤生存率分别为85.00%，77.44%，52.94%,三组的5年总存活率分别为88.67%，80.21%，64.37%；在考虑病理类型、临床分期、初始瘤体大小及年龄等不同影响因素下，新辅助化疗+根治术组生存率显著高于其他两组，在新辅助化疗+根治术组中，采用紫杉醇+铂类方案亚组者5年无瘤生存率达90.55%，采用铂类+长春新碱+博来霉素方案亚组者为71.70%；两亚组的5年生存率分别为96.75%、70.09%。故认为，新辅助化疗+根治术显著优于其他两种治疗方案，且术前的化疗方案比较得出紫杉醇+铂类方案较铂类+长春新碱+博来霉素方案效果更好。

4 结 语

大多数研究支持在宫颈癌治疗中应用新辅助化疗，其化疗有效率较高，可显著提高患者的生活质量。但基于目前化疗方案尚无统一的标准，用药方案、剂量及强度不尽相同，且大多数研究都是处于探索阶段，研究中的不确定因素都影响到其总体疗效评估的精准性。2009年国际妇产科联盟指南指出，对于直径≥4 cm的早期宫颈癌(ⅠB2和ⅡA期)，新辅助化疗+宫颈癌根治性手术是可供选择的标准方案之一，而2010年美国国立综合癌症网络指南仍未将新辅助化疗作为指南应用于宫颈癌的治疗。因此，目前在新辅助化疗的疗效这一问题上仍未达成一致。从现有的研究结果能得到的结论是：多数情况下新辅助化疗应用于ⅡA～ⅠB2期患者，在该期患者的治疗中是有效可行的，且以铂类药物为基础、联合其他用药的方案效果较为明显。但是，将新辅助化疗作为临床治疗标准尚需大样本、随机多中心研究结果的支持。此外，如何界定化疗不敏感人群以及制订合理的治疗方案，尽量避免延误其治疗时机？不同病理分期患者在接受新辅助化疗+手术治疗后，是否能确实有效地减少甚至免除其他辅助治疗手段？还有待进一步大样本量的调查研究来验证。

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