抗真菌药物的临床应用与研究进展

王 瑞，王金萍

(天津中医药大学第一附属医院药剂部，天津 300193)

近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD)感染引起的免疫功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上升趋势。除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道。由于真菌与人类细胞同为真核细胞,长期用药后往往对宿主具有相当的毒性,同时，致病真菌对现有抗真菌药物的耐药性日趋严重[1]。因此，寻求新型、安全、高效的抗真菌药物迫在眉睫。

1 抗真菌药物的作用机制、分类与临床应用

1.1 抗真菌药物的作用机制 凡具有杀灭或抑制真菌生长或繁殖的药物称为抗真菌药(Antifungals),其包括抗表浅部感染和深部真菌感染药。目前应用于临床的抗真菌药物，就其作用机制大致可以分为三种:一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等[2];二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖合成的棘白菌素类药物卡泊芬净(caspofungin)，抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等[3];三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶(5-FC)等。

1.2 抗真菌药物的分类与临床应用

1.2.1 多烯类:多烯类抗真菌药物，包括两性霉素B及其脂质复合物和制霉菌素。两性霉素B在临床应用已超过半个世纪，到目前为止仍然是最有效、起效最快的抗真菌制剂之一。该药对新隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌等多数致病菌具有良好的抗菌活性，对于一般药物治疗无效的结核菌和镰刀菌均有效，迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。然而该药毒副作用大，严重限制了其在临床的广泛应用。为了减少两性霉素B的毒副作用，目前已对传统剂型进行了改进，出现了3个不同的脂质复合物，即两性霉素B脂质体(ambisane)、两性霉素B脂质复合物(ambelcet)和两性霉素B胶质分散体(amphoci)。这些药物的设计大大降低了两性霉素B的肾毒性，但患者服药后仍有发热、寒战及恶心等输液反应，曾有报道服药后患者的肝酶增高、嗜睡、食欲不振及低血钾，但发病率小于5%[4]。

制霉菌素脂质体(NYS)能与真菌细胞膜上的麦角醇结合，降低细胞膜稳定性，对多种真菌有活性[5]。

1.2.2 三唑类:

1.2.2.1 氟康唑(fluconazole):为广谱抗真菌药物，于1990年在美国上市，在欧洲上市则更早,其抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强5-20倍。该药可供口服及注射,口服易吸收,且分布广，体内代谢少，主要由肾排出。主要用于各种念珠菌、隐球菌病、各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等，该药是临床上应用较多的系统抗真菌药物。研究表明,在对艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎的治疗中,给予氟康唑200mg/d疗效相当于两性霉素B0.4-0.5mg/kg/g,不良反应属本类药中较低,患者易耐受,常见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功能异常等。

1.2.2.2 伏立康唑(voriconazole):由美国辉瑞公司开发，于2002年5月在美国首次上市[6]。其具有广谱抗真菌活性，抗菌活性比氟康唑强10-100倍，对所有曲霉菌、隐球菌、念珠菌属(包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌)均有杀菌活性，对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。其不良反应最常见的有视觉障碍、发热、呕吐、恶心、腹泻及腹痛等。有报道伏立康唑可导致假性卟啉症，但到目前为止，伏立康唑作为假性卟啉症的一个病因还未得到证实[7]。另有文献报道，伏立康唑与其它药物合用需谨慎，如与长效芬太尼合用时，芬太尼血药浓度增高,有可能导致呼吸抑制[8]。

1.2.2.3 伊曲康唑(itraconazole):1992年在美国获准使用，只有口服胶囊,静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲康唑为三唑类口服抗真菌药,在就餐时或餐后即服用吸收较好,与某些可乐饮料同服,吸收增加。亲脂性高,迅速扩散至各组织,能聚集于皮肤与指甲等部位。值得重视的是,它与特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药。伊曲康唑能有效控制病情,并用于长期维持治疗。不良反应较轻,患者能耐受,主要有胃肠反应,少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等[9]。

1.2.3 烯丙胺类:烯丙胺(allyamine)是从杂环螺旋萘(helerocylic spironaphene)衍生出来的一类高效、低毒的抗真菌药物，其抗真菌谱包括曲霉菌、念珠菌和申克孢子丝菌。自1981年Georgopoulos等发现萘替芬具有较高的广谱抗真菌活性以来，该类化合物的抗真菌研究进展很快，至今已发展为一类具有高度活性的抗真菌新型结构化合物。特比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药,抗菌谱广,对皮肤癣菌有杀菌作用,而对念珠菌有抑菌作用;选择性抑制真菌膜的角鲨环化酶,抑制麦角固醇的合成,使真菌死亡;因不作用于细胞色素P450,故不产生严重不良反应;口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存,用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病;不良反应较轻,可出现消化道反应、头痛、乏力及短暂性肝酶升高等[10]。值得注意的是，国外有文献报道该药具有一定的肝毒性，甚至会导致肝硬化，美国规定持续应用特比萘芬超过4-6周时，应检测肝功能[11]。

1.2.4 第三代抗真菌药物:泊沙康唑(posaconazole,SCH 56592)是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型唑类抗真菌药物,目前只有口服剂型。抗菌谱广,对于曲霉菌、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌、接合菌、镰刀菌、酵母菌(如念珠菌和隐球菌)都有强大的抑制活性,抗菌谱与其它唑类药物相似。该药使用时无需根据年龄、种族、肾功能调节剂量，并且不随血透被清除。对于肝功能不全者，其半衰期延长，血药浓度增加，一般不需根据肝功能调整药物剂量[12]。

棘白菌素(echinocandin)类化合物是一类杀真菌药,通过抑制真菌细胞壁的β-葡糖的合成而起作用。其对多种念珠菌、地方性真菌、曲霉菌及卡氏肺囊虫有效，对新生隐球菌无效。尼克霉素(nikkomycin Z)是一种杀真菌化合物,它能抑制真菌胞壁的壳多糖的合成。体外试验表明,它对粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌非常有效,并且与其它药物合用具有对抗念珠菌的作用。一些试验正在进行之中,以确定它的药动学参数。口服及静脉注射的剂型都有。帕地霉素(pradimicin)类化合物是一类独特的抗真菌药,通过与真菌胞壁上的甘露聚糖结合而起作用,能杀灭念珠菌及曲霉菌。这类药物尚在进行临床前的研究。

阿尼芬净(anidulafungin):商品名为Eraxis,由美国礼来公司研制，于2006年12月在美国首次上市，加拿大卫生部于2007年11月批准其用于治疗致命性真菌感染[13]。该药是第3代棘白菌素类的半合成抗真菌药物，对绝大部分的念珠菌和真菌有较强的抗菌活性，包括氟康唑耐药的念珠菌、双态性真菌和霉菌。对于两性霉素B敏感和耐药的烟曲菌感染，阿尼芬净也可降低真菌的残留量。与其它棘白菌素类抗真菌药物相似，口服生物利用度大约为2%-7%，因此，限制了该药的非胃肠道给药[14]，临床常采用冻干粉针剂静脉输注[15]。该药不良反应发生率较低，主要是静脉炎或血栓性静脉炎、头痛、呕吐和发热等。

2 抗真菌药研究的最新进展

目前,抗真菌药的研究进展较快,主要体现在以下方面。

2.1 真菌细胞壁抑制剂棘白菌素 棘白菌素类是近年来新上市的一种抗真菌药物,能够抑制真菌细胞中1,3-β-D葡聚糖的合成[16],具有毒性低和良好的动力学性质。目前进入临床研究的此类药物有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净,前两种已经上市,后者还处于Ⅲ期临床试验中[17]。(1)卡泊芬净(Caspofungin)是第一个棘白菌素类药物。由于其独特的作用机制,使得它具有广谱的抗真菌活性,同时安全，并很少输注毒反应，很少显著的药物互作用，是持续性中性粒细胞减少发热和具有高度念珠菌感染风险的ICU患者的理想一线经验性用药。从联合治疗的研究来看,卡泊芬净和三唑类的联合更有利于对侵袭性曲霉菌的治疗。(2)米卡芬净(Micafungin)由日本藤泽公司开发,于2002年12月在日本上市,商品名为Fungusrd, 2005年3月通过美国FDA认证,目前仅被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗[18,19]。它是一种新型的半合成抗真菌药,不仅对念珠菌属和曲霉菌属具有良好的抑菌活性,同时对唑类和两性霉素B耐药的菌株也有抑菌活性。米卡芬净表现出很好的耐受性,目前临床上也没有明显的不良反应和毒副作用的报道,与其它药物几乎无相互作用,儿童也可使用,因此，临床应用前景良好。米卡芬净的缺点是对新型隐球菌、丝孢酵母、阿氏丝孢酵母和镰刀菌无抗菌活性,口服生物利用度低,而它的价格也可能会限制它的使用。

2.2 利用现有药物剂型研制开发新品种 通过对两性霉素B进行结构改造,可以降低肾毒性,最近出现了三个不同的两性霉素B的脂质复合物。第一个是Ambisome,它是两性霉素B的脂质体。第二个是Abelcet,它是两性霉素B的复合物。第三个是两性霉素B的胶质分散体Amphoci,是由一些片状结构的脂质与两性霉素B结合在一起组成。这些药物的设计大大降低了两性霉素B的肾毒性[20]。两性霉素B-聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯纳米球,现正处于临床研发初步阶段,是一种新型制剂,可以降低药物的溶血毒性。

2.3 抗真菌中草药 中草药具有来源广泛、抗菌谱广、毒副作用小，能够在真菌细胞内产生多方面的效应，作用途径多样化，不易产生耐药的特点,近年来引起人们极大的关注。大蒜、地锦草、黄芩、鱼腥草等对真菌都具有良好的杀菌作用。张炳华等[21]采用沙保培养基液体稀释培养法和琼脂平板稀释培养计数菌落法证实大蒜提取物蒜氨酸对白假丝酵母菌有抑制作用, MIC为1:128,MFC为1:64。安惠霞等[22]证实地锦草正丁醇和水部位对真菌有明显的抑制作用,并且正丁醇部位的作用优于水部位。周智兴等[23]证实黄芩苷具有明显的抗白色念珠菌作用,可降低白色念珠菌SDH酶、Ca2+-Mg2+-ATPase活力。袁带秀等[24]证实鱼腥草乙醚粗提物对表皮真菌具有明显的抑菌作用。

2.4 抗真菌蛋白/肽 抗菌蛋白/肽在非特异性免疫中起到越来越重要的作用,是解决多重耐药真菌和细菌毒素引起的难治性感染症的有希望的方法。虽然目前运用于临床的种类不多,但是其独特的杀菌作用引起人们关注。抗菌机制与传统抗生素不同,传统抗生素与细菌细胞膜上或胞内特异的受体结合，进而抑制大分子物质合成,且由于受体类型有限,真菌容易通过变异而产生抗药性。抗菌蛋白/肽的作用不涉及特定的受体,完全是阴阳离子的物理作用,主要是通过与带负电的微生物细胞膜直接作用,改变其通透性,造成膜的物理性损伤,导致细胞内容物外渗而死亡,可以很快杀灭微生物而不产生耐药性。

3 小结

随着真菌感染的发生率逐年上升，抗真菌药物在临床上大量使用，真菌的耐药性也迅速发展。抗真菌药耐药性的发展已引起各国学者的高度重视,从而促进了抗真菌药耐药性的深入研究。目前，临床上应用的抗真菌药物仍然以化学药品为主，由于该类药物发展历史较长，作用机制明确，所以，对其进行结构改造的成功率也较高。我们要一方面加快开发新的抗真菌药，以对付日益增多的耐药真菌;另一方面,要进一步探讨抗真菌药产生耐药的机制、传播方式、耐药性与临床治疗疗效的关系,以及建立双相性真菌和霉菌的药敏试验方法,从而控制耐药性的进一步发展[25]。

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