抗氧化剂在子痫前期防治中的新进展＊

邹应芬 综述，程蔚蔚审校

（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇产科，上海200030）

子痫前期为胎盘源性妊娠期特有疾病，发生在妊娠中晚期、分娩期及产后早期，表现为高血压、蛋白尿及其他全身系统性紊乱，可伴有胎儿综合征（胎儿生长受限、宫内窘迫、围产儿病率和病死率增高等），是导致孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一，其发病率约为5%［1］。氧化应激反应是子痫前期由基本病理生理变化阶段发展至器官损害阶段的重要联系纽带，抗氧化剂可有效减轻氧化应激。维生素C、维生素E、番茄红素等的研究显示，传统抗氧化剂对子痫前期具有预防作用，但是近年的大样本随机实验证实传统抗氧化剂无法有效预防子痫前期疾病，且可能增加胎儿的并发症。本文结合子痫前期氧化应激来探讨抗氧化剂在子痫前期中的应用。

1 子痫前期与氧化应激

1.1 氧化应激 1990年美国Sohal教授首先提出氧化应激的概念。氧化应激是指机体内活性氧生成与抗氧化防御系统之间的不平衡状态。器官在血液减少后重新被灌注，能量（ATP）生成减少而活性氧生成增多，随着再灌注及再给氧，氧化应激发生。表现为活性氧生成超过抗氧化防御系统，或者抗氧化剂活性降低。活性氧自由基（ROS）及活性氮自由基（RNS）包括：羟基（－OH）、超氧阴离子（O2－）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO－）等。这些物质氧化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或获得电子（还原），参与体内的电子转移、杀菌、物质代谢等过程，可以损伤细胞DNA、氧化脂质和蛋白质，破坏细胞与组织结构与功能。在这些活性氧中H2O2、NO等在信号传导过程中起重要作用，毒性作用弱，而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强，是导致细胞氧化损伤的主要介质。

1.2 胎盘缺血－再灌注损伤与氧化应激 人体螺旋动脉的营养区域是以胎盘小叶为单位与胎儿循环进行物质交换，且相邻的胎盘小叶的母血灌注几乎没有重叠。绒毛的密度很高，当单个小叶内子宫螺旋动脉的血流量一过性降低时，很难从邻近的螺旋动脉获得代偿。正常妊娠时，胎盘的血流供给呈波动性。而产前子痫患者，子宫螺旋动脉由于滋养细胞侵入受限，子宫螺旋动脉平滑肌重塑不良，螺旋动脉近端扩张减少或消失，使胎盘血流灌注量减少。由于子宫内膜段血管仍保留有大量平滑肌组织，使得大多数血管仍具有血管反应性，动脉自身的周期性收缩更为显著。母体血液在进入绒毛间隙时压力更高、速率更快，成喷射状，胎盘绒毛处于氧浓度极不稳定的波动状态，加重胎盘的缺血－再灌注损伤。子痫前期患者胎盘不断地重复着“缺氧－有氧－再缺氧”的病理过程，破坏了氧化与抗氧化的平衡，处于氧化应激状态，滋养细胞凋亡和坏死增多，排入母体血液循环的合体滋养层细胞微粒（syncytiotrophoblast microparticles，STBM）增多，进而导致母体内皮功能紊乱、全身炎性反应。

2 子痫前期母体抗氧化情况

机体内抗氧化系统包括细胞内酶类和非酶类的自由基清除剂，及饮食中的物质等。人体内的抗氧化系统可使机体免受自由基的损害，内源性抗氧化物质主要是小分子物质，能够预防氧化应激的发生。正常妊娠时，氧化应激的底物增加，同时抗氧化物质如维生素E、维生素C，酶类如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、超氧化物歧化酶等增加，氧化和抗氧化作用保持相对平衡。子痫前期患者体内氧化物质增加，抗氧化物质减少，氧化还原系统平衡失调，呈现氧化应激状态。研究发现子痫前期患者外周血中抗氧化剂维生素E、维生素C、胡萝卜素低于正常妊娠妇女。Mistry等［2］研究显示，子痫前期患者血清硒水平及血浆GPx活性显著比正常孕妇低。

3 抗氧化剂预防子痫前期

3.1 传统抗氧化剂

3.1.1 维生素类 早期研究发现补充维生素C、维生素E及番茄红素（一种类胡萝卜素）等，对预防子痫前期有益。Chappell等［3］的随机对照实验发现，对有发展为子痫前期的高风险孕妇在孕16～22周补充维生素C和维生素E可以减少子痫前期的发病率，认为高危孕妇补充维生素C和维生素E对预防子痫前期是有益的。Rumbold等［4］统计发现，补充抗氧化剂如维生素E和C的妊娠妇女发生子痫前期的危险度明显比对照组和安慰剂组低。

众多文章也对传统抗氧化剂的预防作用产生质疑。近期发表在Lancet和New Engl J Med杂志上两份大型随机对照试验的结论是：分别对中晚期［5］及9～16周［6］的孕妇给予大剂量维生素C及维生素E口服，不能降低妊娠高血压的发病率，却增加了低出生体质量儿的发生率，提出孕期使用大剂量抗氧化剂不合理。Tannetta等［7］足月滋养细胞离体培养实验证实，维生素C和维生素E可以显著减少线粒体诱导的细胞凋亡，延长了合体滋养细胞的生存时间，但同时，合体化过程也受到抑制。从侧面证实ROS对滋养细胞合体化是必需的，在孕期补充大剂量抗氧化性维生素可能存在弊端。Baneriee等［8］入选159名初产健康孕妇的一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究表明，番茄红素对健康孕妇无法预防子痫前期的发生，且可以增加胎儿早产和低体质量儿的发生率。2012年Salles等［9］针对全球15项随机对照研究进行分析，共入选21 012名孕妇、21 647名胎儿，结果显示接受抗氧化剂治疗组的孕妇和安慰剂处理组的孕妇子痫前期、重度子痫前期、早产、小于胎龄儿发生率（小于10个百分位数）均无显著差异，且使用抗氧化剂组的不良反应较安慰剂组多，但无显著统计学差异，由此该作者认为目前所得的实验证据不支持在妊娠期预防性使用抗氧化剂（如维生素C、维生素E、番茄红素、维生素A等单独或组合使用）防治子痫前期及其他并发症。

这可能是由于传统抗氧化剂（维生素C、维生素E等）治疗剂量安全窗口较窄，且药理作用范围广，容易过量使用而增加药物不良反应［4］，特别是对胎儿将产生较大影响，难以在临床获得满意疗效，临床推广受限。

3.1.2 其他 硒是高等动物的必需微量元素，与动物生长、繁殖密切相关，其生物学功能主要以硒蛋白形式表现，参与构成GPx、硫氧还蛋白还原酶等，对维持正常甲状腺功能必不可少。很多硒蛋白或硒酶作为细胞重要的抗氧化防御系统而发挥清除氧自由基、保护生物膜完整、解毒和增强机体免疫等功能。GPx就是机体抗氧化防御系统的主要组成部分，能够还原脂质过氧化物，防止人体内丙二醛及自由基对细胞和亚细胞系统的破坏，保持生物膜完整性。

McGlashan等［10］发现，母亲血浆及新生儿脐带血中硒水平和抗氧能力低者易发生婴儿猝死综合征，均说明孕母全血硒水平低会对胎儿发育、围生期结局有一定影响。Vanderlelie等［11］在大鼠模型实验中发现，限制大鼠饮食中的硒摄入量，肝内及胎盘的GPx活性呈剂量依赖性下降，胎盘氧化应激加强，产生类似人类子痫前期的一系列病理改变及症状，说明硒缺乏在子痫前期的发病中起着重要作用。在孕早期（8～12周），给低抗氧化状态的孕妇补充硒，维生素A、E、C、B6、B12，同型半胱氨酸，铜，锌等抗氧化剂可以减少胎儿发育迟缓及子痫前期的发生率［12］。2008年Rumbold等［4］分析了10项大样本随机试验，共计6 533名正常孕妇，常规补充维生素C、维生素E、阿司匹林、番茄红素、硒、红棕榈油及鱼油等抗氧化剂也并不会降低妊娠高血压疾病患病风险。

褪黑素（melatoine，MT）是生物体内普遍存在的一种吲哚类激素，可由多种组织和器官分泌，人体内主要由松果体产生，现在发现一些器官如视网膜、胃肠道、皮肤，脑内部分核团也可产生。MT的化学名为5－甲氧基－N－乙酰色胺，是L－色胺酸的代谢产物。高效液相色谱分析和电子顺磁共振仪研究发现MT清除羟自由基的能力比谷胱甘肽、甘露醇高5～14倍，是维生素E的两倍。MT是脂溶性物质，极易通过细胞膜、血脑屏障和胎盘屏障，并与中枢神经系统有极佳的亲和性。MT可通过抗氧化和激活一氧化氮合酶达到降压目的。Milczarek等［13］报道，孕期使用MT可减少胎盘自由基损伤，可能有助于减少子痫前期相关的全身氧化应激。Wakatsuki等［14］发现，MT可以通活性氧ROS和活性氮RNS对抗氧化应激来保护胎儿，同时发现MT在胎盘也有类似的抗氧化保护作用。Nagai等［15］提出了MT在妊娠期高血压疾病方面的使用，并证明MT可以减轻其症状并减少先兆子痫的发生。

3.2 新型抗氧化剂——氢气

3.2.1 氢气的抗氧化作用 氢气是一种无色、无味、可燃的气体，氢元素是宇宙中最丰富的元素，占全宇宙的75%。氢气具有一定的还原性，相对分子质量小，运动速度快，易扩散至太空中，故大气中氢气含量极低，几乎只有二百万分之一，且大多数集中在地球大气层的顶层。常温常压下，氢气极不活泼，溶解度极低，且不能与血红蛋白等体内物质结合。目前氢气主要作为燃料，氢气浓度超过5%时，与空气反应可发生爆炸和燃烧，空气中氢气浓度低于4.6%，无危险性，不会燃烧和爆炸。Ohsawa等［16］研究显示，吸入氢气具有抗氧化作用，首次提出氢气能选择性的与－OH及ONOO－反应，减轻大鼠大脑缺血再灌注损伤。这项研究预示着高扩散能力的氢气是一种新型的抗氧化剂，能特异地清除细胞内的ROS，减少机体氧化应激损伤。氢气特异的与－OH及ONOO－反应，而不与过氧化氢、一氧化氮等在信号传导过程中起重要作用的氧自由基反应，无维生素C、维生素E等抗氧化剂的弊端。

随后的研究证实，氢气对肝脏［17］及心肌［18］缺血再灌注损伤、肾脏移植后损伤及器官排斥反应［19］、新生儿脑缺血缺氧性脑病［20］、中重度毒脓毒症［21］、应激引起的神经损伤抑制记忆力降低［22］、2型糖尿病［23］、帕金森病［24］、结肠炎［25］等都有很好的治疗作用。

3.2.2 氢气在妇产科的研究进展 Yang等［26］利用L－NAME诱导SD大鼠子痫前期模型，饱和氢气生理盐水腹腔注射，结果显示富氢盐水治疗组可以降低造模组大鼠血液和胎盘的MDA，降低尿蛋白，降低胎盘组织炎性分子TNF－α和IL－1β。

4 结 语

维生素C、维生素E、硒、MT等抗氧化剂均为体内重要的物质，作用范围广，过量或者缺乏都会导致身体异常。氢气与其他抗氧化剂相比对人体组织有更高的兼容性。具有以下优势：未见不良反应报道；过量氢气可以迅速通过肺泡排出体外，几乎不存在过量可能；安全剂量范围广；氢气存在广泛，取材较易等。因此，氢气可作为一种更为有效和安全的抗氧化剂为干预子痫前期疾病提供了新的途径。

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