酒精性肝病的诊断和治疗进展

朱慧艳，李婷冶(综述)，陈 洁(审校)

(复旦大学附属华东医院消化内科，上海 200040)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮用含酒精的饮料导致的慢性肝脏损害性病变。初期通常表现为酒精性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝衰竭。Cainelli[1]曾做过调查，在低收入的发展中国家，人们对这类疾病缺乏认识，并且其治疗相当困难，急性重症酒精性肝炎的相关病死率高达50%。ALD在欧美等国多见，近年我国发病率也在迅速上升，在饮酒者中已达到6.1%[2]。在酒精摄入量>16 g/d的人群中，90%的人会发展为酒精性脂肪肝，少数酒精性脂肪肝患者或者大量酗酒者会发展为酒精性肝炎。在ALD的后期，胶原沉积和再生结节可以导致纤维化和肝硬化的发生[3]。

1 ALD的发病机制

ALD的发病机制十分复杂，可能与性别、年龄、酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、内毒素、细胞因子、氧化应激、细胞凋亡、遗传因素、肥胖、营养不良、病毒的叠加作用等多种因素有关，但致病因素却很单一，即摄入过量酒精[4]。每日的饮酒量、持续饮酒时间、摄入的酒精量超过一定的阈值，即会引起ALD。一般来说，摄入酒精量男性40～80 g/d，女性20～40 g/d，持续10～12年，大部分会发展为ALD。研究表明，在那些长期大量饮酒者中，90%～100%可发展为酒精性脂肪肝，10%～35%发展为酒精性肝炎，8%～20%发展为酒精性肝硬化[5]。

2 ALD的临床表现

酒精性脂肪肝是良性病变，通常无明显的临床表现，或仅有轻度不适，或表现为无症状性肝大，中重度则类似慢性肝炎表现，如易疲劳、胃部不适、右上腹隐痛等[6]。

酒精性肝炎症状较脂肪肝重，可出现恶心呕吐、食欲丧失、逐渐消瘦、黄疸、肝区疼痛、肝功能障碍、腹水、肝性脑病等表现。酒精性肝硬化的临床特征与其他原因引起的肝硬化相似，如体质量减轻、食欲减退、乏力、倦怠、腹痛、黄疸、蜘蛛痣、肝掌、肝脾大、门静脉高压表现等。晚期可合并一系列并发症，影响中枢神经系统可致肝性脑病；影响肾脏可致肝肾综合征；影响肺可导致肝肺综合征；沉积在肝脏中的铁可引起血色素沉着症；沉积在器官中的铜可引起威尔逊病，还能引起门静脉高压及扰乱激素水平[7]。

3 ALD的诊断方法

ALD的诊断方法主要包括酒精摄入量的评估、实验室检查以及肝活检。

3.1调查问卷 有长期饮酒史，一般>5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80 g/d，均有可能患ALD。由于否认酗酒或者少报酒精摄入量者很常见，因此在筛查过量饮酒方面需依赖调查问卷的方式，包括酒瘾问题自填式筛查问卷(cut down,annoyed,guilty,eye-opener,CAGE)、密西根酒精中毒筛选试验、终生饮酒史评估及酒精使用障碍鉴别试验。CAGE是目前最流行的酒精滥用筛检工具，常用于评估住院患者的酒精相关问题，方法非常简洁，只包含4个是非题。CAGE实施起来非常方便，特异度(94%)较高，而灵敏度(77%)较低。另外尚有“缩减版CAGE”，即CAG问卷，其灵敏度更高，适用于广泛筛查[8]。密西根酒精中毒筛选试验是最古老和最准确的筛选试验之一，常用于评估酗酒的相关问题，优点是能有效诊断青少年的酗酒问题。有实验表明，密西根酒精中毒筛选试验对女性酗酒的评估有更高的效率和准确率[9]。终生饮酒史评估被认为是定量评估生活中酒精摄入量的金标准，具有相当高的稳定性，常被用来筛查酒精滥用[10]。酒精使用障碍鉴别试验是筛查关于是否存在酒精滥用和酒精依赖的最精确的测试，适用于所有的种族和性别，主要用于轻度酒精依赖，比起CAGE，酒精使用障碍鉴别试验答题时间较长，评分也更复杂，且有效性不如CAGE高，但正是复杂的测试及评分使得酒精使用障碍鉴别试验可以获得患者更多的酗酒信息，比起CAGE,它更注重早期发现、早期治疗患者[11-12]。

3.2生化指标 生化指标包括丙氨酸转氨酶(alanine amino transferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate amino transferase,AST)、γ谷氨酰转移酶(gamma-glutamine transferase,GGT)、红细胞平均体积(mean corpuscular volume,MCV)、血清胆红素、缺糖转铁蛋白(carbohydrate deficient transferrin,CDT)、血清白蛋白[13]。这些指标在禁酒后显著下降，通常4周内基本恢复正常。

3.2.1ALT、AST、GGT ALT、AST、GGT均是肝功能指标，健康人血清中的AST/ALT<1。AST是一个对酒精所致肝损伤较敏感的指标，当酒精损伤肝实质时，AST活性增加，而ALT活性降低，AST/ALT>2有助于诊断ALD。GGT是诊断酒精性肝损伤最重要的酶，在肝损伤的初始阶段，GGT升高是唯一标志。对于无肝损伤的长期饮酒者来说，GGT值可高于正常2～3倍，而对于合并肝损伤的长期饮酒者，GGT值可高于正常10～20倍[14]。禁酒后，血清中的GGT可在2周内减少到初始值的一半。为此，GGT可用于监测患者的戒酒情况[15]。

3.2.2MCV MCV与酒精消耗量直接相关。酒精能直接作用于红细胞，影响细胞膜脂质层的稳定性，导致红细胞溶血，使红细胞生物寿命降低。在酒精消耗量≥40 g/d的人中，MCV可高于正常值1～2倍。因此,MCV可用于检测长期饮酒但无明显临床症状者[16]。

ALT、AST、GGT以及MCV的敏感性和特异性都有一定限度，往往在饮酒并发症时出现异常，常作为评估和管理过量饮酒的辅助手段[14]。

3.2.3血清胆红素 血清胆红素是提示肝脏分泌功能的指标，肝实质病变、肝胆系统再摄取酒精功能受损可引起血清胆红素升高。在疾病初期以血清结合胆红素增高为主，肝衰竭的终末阶段以非结合胆红素增高为主[17]。

3.2.4CDT CDT是迄今为止ALD最特异的标志物。研究表明，即使是少量的酒精摄入，CDT也会升高，特点是它既不受肝脏疾病的影响，也不受药物的影响。因此,CDT可以作为检测酒精依赖程度的敏感指标。CDT与GGT联用可提高诊断效率[18]。

3.2.5血清白蛋白 血清白蛋白是诊断重度饮酒者肝脏损害的敏感指标。在无肝脏损害的重度饮酒者中，白蛋白轻度升高表明白蛋白的合成增加；而在有肝脏损害的重度饮酒者中，白蛋白显著低于正常值，白蛋白<25 g/L是预后不良的标志。

3.3肝活检 肝活检即组织病理学诊断。肝活检可以准确区分是脂肪性肝炎还是早期肝硬化或纤维化。在临床实践中，它对确诊ALD的分期和严重性有重要意义。在常规实践中，对于病情较重的酒精性肝炎、需要特殊治疗(如泼尼松或己酮可可碱)的患者以及怀疑存在促进肝病进展的其他因素的患者有肝活检的指征[19]。肝活检属有创检查，并非必须进行。

4 ALD的治疗方法

4.1生活方式的改变

4.1.2营养支持治疗 由于不良的饮食习惯和酒精性肝炎可引起继发性厌食症，几乎所有的酒精性肝炎患者都有一定程度的营养不良，且营养不良的程度与严重的并发症(如肝性脑病、腹水、肝肾综合征等)的发展有关。长期酗酒者存在蛋白质热量营养不良。营养治疗应通过经口或肠内途径进行，避免静脉输液[22]。可以给予高蛋白、高热量、低脂饮食[蛋白质1.2～1.5 g/(kg·d)，热量146.3～167.2 kJ/(kg·d)]，补充多种维生素、叶酸、硫胺和一些矿物质，必要时适当补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂等。

4.1.3日常生活注意事项 酒精性脂肪肝、酒精性肝炎患者应培养良好的饮食习惯，多吃新鲜蔬菜水果，忌食油腻，少食辛、辣、甜食，适当食用凉性食品，如黄瓜、冬瓜、苦瓜、豆芽、西瓜等。保持良好心情及充足睡眠，适当锻炼[23]。

酒精性肝硬化患者应增加进餐次数，以改善氮平衡。坚持低脂饮食，多吃新鲜蔬菜水果，适当补充优质蛋白。对于失代偿期酒精性肝硬化患者，应选用优质植物蛋白，进食时细嚼慢咽，忌暴饮暴食、粗糙食物、粗纤维蔬菜等，忌食过热、酸、辣等刺激性食物，不饮浓茶、咖啡等。保持良好心情，适度运动，避免腹部用力及提重物，避免用力咳嗽，保持大便通畅，保证充足睡眠等。此外，ALD患者应做到控制体质量、戒烟等[24]。

4.2药物治疗 轻-中度酒精性肝炎患者，即Maddrey辨别函数(maddrey discriminant function,MDF)<32，无肝性脑病及住院第1周血清胆红素水平或MDF下降者应密切观测，给予营养支持及戒酒治疗，不需要药物治疗[25]。而重度酒精性肝炎、AFH、酒精性肝硬化患者应尽早进行药物干预，防止疾病进一步发展。根据疗效可分为疗效获益药物、可能获益药物及非传统药物。

4.2.1疗效获益药物 美他多辛可加速血中酒精的代谢，减少酒精的直接和间接毒性。此外，美他多辛有一定的抗氧化剂功能。美他多辛适用于急慢性酒精中毒、ALD及戒断综合征，对其引起的神经和肝损伤有预防和治疗作用，且安全性高，无严重不良反应[26]。

糖皮质激素已被广泛用于治疗酒精性肝炎，但其作用有限。使用类固醇的基本原理是减少免疫反应，抑制炎性细胞因子的生成。研究表明，类固醇治疗可使患者短期存活率显著增加[27]。大多数随机研究支持在重症急性酒精性肝炎中使用激素治疗[28]。因此,对于重度ALD(MDF≥32，伴或不伴肝性脑病)且无类固醇治疗禁忌证的患者应考虑给予为期4周的泼尼松治疗(40 mg/d，28 d，随后停药或在2周内逐渐减量)。

己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，可以减少炎性细胞因子及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α生成，降低患者的住院病死率[29]。对于重度ALD患者(MDF≥32)，尤其是有类固醇治疗禁忌证时，应考虑给予口服乙酮可可碱400 mg，每日3次，连续4周治疗。研究表明，体内低浓度的TNF是肝细胞再生的重要条件[30]。理论上讲，长时间拮抗TNF可能会增加感染率并引起过度的肝细胞再生，故TNF拮抗剂是否适用于酒精性肝炎及酒精性肝硬化患者仍待进一步研究。依那西普是可溶性TNF融合蛋白，是TNF-α拮抗剂，且比起英夫利西有更短的半衰期，故在临床上更受欢迎[24]。

4.2.2疗效可能获益的药物 秋水仙碱具有抗炎功能，抑制成纤维细胞增生和胶原蛋白合成分泌，促进胶原酶活性，从而减少胶原的产生和沉积，促进胶原分解，起到抗纤维化的作用。丙硫氧嘧啶是一种抗甲状腺药物，可以减轻酒精诱导的高代谢、高耗氧状态，并提高门静脉血流。相关临床试验显示丙硫氧嘧啶、秋水仙碱对患者的总体病死率、并发症等方面没有任何显著的益处，因此试验认为丙硫氧嘧啶和秋水仙碱不适合用于ALD患者的治疗[31-32]。

4.2.3非传统药物 水飞蓟素可能是美国用于治疗肝病最常见的非传统药物，具有抗氧化、抗炎、抗纤维化作用，但是目前在水飞蓟素是否能使ALD患者获利问题上并无定论，唯一可以肯定的是它非常安全[24]。S-腺苷甲硫氨酸可确保肝细胞内谷氨酸的储存，降低肝脏对氧化剂所致肝损伤的敏感性。同时能恢复谷胱甘肽能力，提高肝脏脂肪代谢水平[33]。相关临床试验显示，S-腺苷甲硫氨酸对患者的总体病死率、并发症等方面没有任何显著的益处，因此S-腺苷甲硫氨酸仅限用于临床试验[34]。维生素E具有抗炎、抗纤维化作用，且研究表明ALD患者体内维生素E不足，故维生素E被广泛用作实验模型的保肝药[35]。目前尚无临床试验证明患者从中获益，相反，有荟萃分析表明，服用大剂量维生素E可提高患者病死率；还原型谷胱甘肽具有抗氧化、抗炎作用，广泛用于实验模型的肝脏解毒作用，并取得良好效果。有动物实验表明，谷胱甘肽及其前体可保护肝脏免予酒精破坏，稳定酒精性肝硬化，但目前尚缺乏谷胱甘肽治疗ALD方面的大型临床对照实验[24]。其他尚有补充叶酸、维生素B12、锌等治疗方法，但都缺乏大型临床实验证明疗效[25]。

4.3中医中药 祖国医学也可对ALD治疗起到辅助作用。

4.4肝移植 只有对重度ALD或者严重肝硬化(Child C级)患者才应考虑肝移植。由于ALD不是肝移植的指征，几乎所有的移植中心都要求ALD患者在移植前接受正规的心理评估和治疗。戒酒至少6个月后再考虑肝移植，可避免无需移植的患者接受不必要的手术[36]。

5 ALD的预后评估

MDF、动态模型、多伦多大学指数、贝克莱尔模型、终末期肝病模型评分、格拉斯哥酒精性肝炎评分等均被用于评估患者的预后，其中应用最广泛的是MDF。MDF≥32时患者具有死亡的高风险。

6 小 结

随着我国ALD发病率的升高，且严重者病死率高，患者与医务人员都应对此有足够的重视。患者应该及时戒酒并控制复饮率。临床上诊断方式多样，侧重点各有不同，需结合不同的需求采用，做到早发现、早治疗并做好监测。戒酒是至关重要的行为，生活方式改善及营养支持也会对患者有不同程度的益处。重度ALD患者需要进行药物干预，尽管目前尚无FDA批准的有效药物疗法，但是许多药物如TNF拮抗剂已在临床观察中，并且大量非传统药物也有可能被证明为有效药物，此外尚有肝移植重度ALD或者严重酒精性肝硬化患者。

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