尿微量蛋白在新生儿窒息肾损伤中的预警价值

李 丽(综述)，陈敬国(审校)

(广东省中山市人民医院新生儿科，广东 中山 528400)

新生儿窒息是指胎儿娩出后因无自主呼吸或未建立规律呼吸引起的低氧血症和混合型酸中毒，是新生儿死亡的主要原因之一。新生儿窒息肾损害的本质是缺氧缺血性肾损害。目前，国外有文献报道新生儿窒息后器官损害发生率可高达82%，其中肾损害约为41.57%[1-2]。国内报道新生儿窒息器官损伤发生率为74.8%，肾损伤约为52.9%[3]。

目前临床上用于肾损害的实验室诊断主要以血尿素氮、肌酐为主，但是这些指标仅仅能够反映肾小球的滤过功能，且敏感性较差[4]。因此，选择一种能够早期诊断肾小管损害的敏感指标，对于缺氧缺血性肾脏损害有重要意义。尿蛋白是肾脏损伤的主要表现，正常情况下尿蛋白极微量。

1 β2微球蛋白

β2微球蛋白是由Berggard等在1968年从肾小管蛋白尿中经过分离发现的，由100个氨基酸残基组成的低分子量蛋白质，相对分子质量为11 800[5]。可见于白细胞、淋巴细胞表面、上皮细胞和间叶细胞膜上，还广泛分布于血液、脑脊液、尿液等体液中。β2微球蛋白主要由淋巴细胞和有核细胞合成和分泌，在正常人其合成率及从细胞膜上的释放量相当稳定，可在肾小球自由滤过。而滤过的β2微球蛋白大约99.9%在近曲小管重吸收并且被完全分解，正常生理情况下，尿液中的β2微球蛋白保持在稳定水平。

1.1β2微球蛋白在评估肾功能中的应用 血清β2微球蛋白测定是反映肾小球滤过功能的灵敏指标。β2微球蛋白的相对分子质量小，可自由的通过肾小球滤过，在体内产生的速率恒定并仅由肾脏排泄，其不受年龄、性别、肌肉组织多少的影响。研究发现[3]，β2微球蛋白与肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)呈显著负相关，而与血尿素氮、肌酐显著呈正相关。

Jovanovic等[6]将年龄在18～74岁的75例肾小球肾炎患者按年龄性别分组比较发现，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和β2微球蛋白与肌酐一样是评价GFR的良好的指标且不受年龄、性别的影响。Bianchi等[7]对160例肾功能处于不同时期的各种成年肾脏病患者研究发现,肌酐和β2微球蛋白与 GFR有良好的相关性(r=0.92,0.90)，同时发现在肾功能递减的情况下血清β2微球蛋白升高出现在血肌酐升高之前且增高的幅度更大，说明β2微球蛋白可作为评价内源性GFR的良好指标之一。虽然β2微球蛋白被认为是目前临床上较敏感的肾功能检测指标之一，但其影响因素很多，特异性较差[8]。

1.2血、尿β2微球蛋白联合检测临床应用的机制 当肾脏本身疾病或其他疾病导致肾功能减退时，肾小球的滤过功能受损，引起血清中β2微球蛋白水平升高。此外，β2微球蛋白在体内合成增加，也会引起血清β2微球蛋白水平升高。而尿液中的β2微球蛋白水平增高，则说明肾小管受损或者肾小球的滤过负荷增加。

1.2.1血β2微球蛋白检测的临床应用 血β2微球蛋白水平增加而尿β2微球蛋白水平正常主要是由于肾小球滤过功能下降所引起的，可见于急慢性肾炎、肾衰竭和某些恶性疾病(多发性骨髓瘤、白血病、原发性肝癌等)和免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溶血性贫血)等。β2微球蛋白合成加快，导致血β2微球蛋白升高，但尿液中β2微球蛋白水平并不随之升高。在无肾脏功能损害的情况下，血液中β2微球蛋白也会出现增高，检测血β2微球蛋白也可协助诊断并判断病情变化。

1.2.2尿β2微球蛋白联合检测的临床应用 血β2微球蛋白正常而尿β2微球蛋白增高主要是因肾小管重吸收功能受损所引起，常见于先天性近曲小管功能缺陷、Wilson病、慢性镉中毒、范科尼综合征、肾移植排斥反应等。

1.2.3血、尿β2微球蛋白联合检测的临床应用 血、尿β2微球蛋白均升高主要是因体内某些部位产生过多或者是肾小球和肾小管均受到了损害，肾脏的滤过、重吸收功能受损。

1.3β2微球蛋白与新生儿窒息的关系

1.3.1β2微球蛋白与新生儿窒息肾功能损害的关系 新生儿窒息所引起的肾功能损害多见于出生后1周以内，肾小球及肾小管均有损害，且损害以肾小管为主。已有研究报道，轻度、重度窒息新生儿血清中β2微球蛋白和尿β2微球蛋白的水平均有明显增加，与正常对照组相比差异有统计学意义，且窒息轻度组和重度组之间比较也具有统计学意义[9]。目前认为，测定血液、尿液中β2微球蛋白水平变化可以早期发现肾脏损害情况，如果能在肾脏损害早期予以干预治疗，多数窒息新生儿可于生后大约1周随着肾小球及肾小管功能的发育完善以及患儿缺氧状态的逐渐改善，血液、尿液中β2微球蛋白可以逐步的恢复至正常状态[10]。

1.3.2血清β2微球蛋白水平与胎龄的关系 有学者在研究围生因素对血清中β2微球蛋白水平的影响时发现，足月儿与早产儿之间有显著差异，前者血清中β2微球蛋白水平显著低于后者，故认为血清β2微球蛋白水平与胎龄有密切的关系，也间接证实了未成熟儿的肾小球滤过功能较足月儿差[10]。另有研究也报道了窒息的新生儿血清中β2微球蛋白水平显著高于正常足月新生儿[11]。

2 α1微球蛋白

α1微球蛋白亦称HC蛋白，相对分子质量约26 100，以游离状态或与高分子蛋白结合两种形式存在于血液中，可自由通过正常的肾小球滤过膜。并且经肾小球滤出的α1微球蛋白99%以上被近端肾小管重吸收并代谢分解成氨基酸。当肾小管受损时，尿中α1微球蛋白水平增多。在pH 为4.0～6.0的范围内比较稳定，不受pH的影响，故尿α1微球蛋白比尿β2微球蛋白更能敏感地反映肾小管早期损害情况[12]。

3 尿微量白蛋白

3.1尿微量白蛋白与肾小球的关系 尿微量蛋白是指尿中某些蛋白的排泄呈亚临床升高，用常规定性或定量方法难以测出的一组蛋白。尿液中以中、高分子量蛋白为主。白蛋白是血清中含量最多的中分子蛋白。尿微量白蛋白是由肝脏分泌的一种中分子蛋白质,可通过肾脏肾小球基膜在肾小管中几乎可完全被重吸收。当病变引起肾小球基膜通透性增高或静电屏障作用减弱，肾小球滤过屏障受损，尿微量白蛋白滤过量超出肾小管重吸收量时，尿液中尿微量白蛋白可明显升高。因此，临床将尿微量白蛋白作为肾小球滤过膜电荷屏障受损的重要标志之一，测定尿微量白蛋白可反映肾小球有无受损及受损的程度[13]。

3.2尿微量白蛋白与新生儿窒息肾损害的关系 新生儿窒息后缺氧缺血使肾小球细胞变性坏死、滤过膜通透性增加，白蛋白滤过量超过肾小管的重吸收，尿液中的中分子量蛋白升高，其中主要是尿微量白蛋白，因此尿微量白蛋白可用于早期发现肾小球疾病[14]。研究发现[15-16]，正常早产儿同一胎龄段随日龄增加尿微量白蛋白呈下降趋势，而正常早产儿随胎龄增加尿微量白蛋白也有显著降低。窒息组早产儿随日龄增加尿微量白蛋白无明显改变，但比正常新生儿组显著增高。

4 结 语

新生儿窒息后肾损伤发生率高，且早期肾损害的临床症状常难以觉察。长期以来，临床上一般以少尿、氮质血症、血肌酐升高作为肾功能损伤的指标，但少尿症状在新生儿很容易被忽视[17]。早期联合应用多种灵敏指标监测肾功能有一定的预警价值，为临床早期防治肾损伤提供了实验室依据。尿微量蛋白联合检测将有广阔的应用前景。

[1] Ichimura T,Bonventre JV,Bailly V,etal.Kidney injury moletule-1(Kim-1),a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain,is up-regulated in renal cells after injury[J].J Biol Chem,1998,273(7):4135-4142.

[2] Boekenkamp A,Franke I,Schlieber M.Beta trace protein-a marker of kidney function in children:original research communication clinical investigation[J].Clin Biochemistry,2007,40(13/14):969-975.

[3] 唐晋清，傅相容.窒息新生儿肾功能损害的多项指标监测[J].同济大学学报:医学版，2001，22(4)：65-67.

[4] Bailly V,Zhang Z,Meier W,etal.Shedding of kidney injury molecule-1,a putative adhesion protein involved in renal regeneration[J].J Biol Chem,2002,277(42):39739-39748.

[5] Ohno R,Yamaguchi Y,Toge T,etal.A dose-escalation and pharmacokinetic study of subcutaneously administered recombinant human interleukin 12 and its biological effects in japanese patients advanced malignancies[J].Clin Cancer Res，2002，6(7):2661-2669.

[6] Jovanovic D,Krstivojevic P,Obradovi I,etal.Serum cystatin C and beta2-microglobulin as markers of glomerular filtration rate[J].Ren Fail,2003,25(1):123-133.

[7] Bianchi C，Donadio C，Tramonti G，etal.Reappraisal of serum beta2-microglobulin as marker of GFR[J].Ren Fail，2001，23(3/4):419-429.

[8] 王焕君，林美珊，郑宇琼.血、尿β2微球蛋白测定的临床意义[J].实验与检验医学，2008，26(5)：515-516.

[9] 蔡勇，谢宗德，陈平洋,等.窒息宫内窘迫对早期新生儿肾功能的影响[J].中国当代儿科杂志，2006,8(3)：184-186.

[10] 赵红娟，刘红,姬佳妮,等.尿mAlb、NAG、β2-MG、α1-MG检测对肾脏疾病的临床意义[J].西部医学，2011，23(2)：234-223.

[11] Ikeda M，Moriguchi J，Sakuragi S，etal.Association of past diseases with levels of cadmium and tubular dysfunction markers in urine of adult women in non-polluted areas in Japan[J].Int Arch Occup Environ Health,2013，86(3):343-355.

[12] Sawanvawisuth K,Linpawattana P,Mahankkanukrauh A,etal.The rate of checking urine microalbumin and aspirin primary prevention in type 2 DM[J].J Med Assoc Thai,2006,89(5):626-631.

[13] 朱丽丹，钱茜茜，温怀凯,等.尿系列微量蛋白测定在儿童肾脏损伤中的意义[J].中国卫生检验杂志，2011，21(5)：1233-1236.

[14] 刘存芬.尿微量白蛋白检测在早期肾损伤诊断中的应用[J].临床和实验医学杂志，2010，9(3)：163-164.

[15] 沈道江，王红旗，莫蔚农，等.尿六联微量蛋白对新生儿窒息后早期肾损伤的诊断价值[J].中国小儿急救医学，2007，14(1)：57-58.

[16] 韩梅，李玖军，王学振，等.窒息后早产儿肾功能动态变化[J].中国围产医学杂志，2008，23(5)：294-295.

[17] 吴学飞，巢国祥，杨立坤.尿微量白蛋白的测定及其临床意义[J].临床和实验医学杂志，2008，7(12)：7.