肺癌相关细胞与因子研究进展

王 闯，齐洁敏

(承德医学院病理学教研室，河北承德 067000)

肺癌相关细胞与因子研究进展

王 闯，齐洁敏△

(承德医学院病理学教研室，河北承德 067000)

整合素α5β1;P-选择素;宫颈癌

宫颈癌是现今一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤，全球大约每年有近50万例宫颈癌的新发病例，已成为发展中国家妇女的主要疾病之一[1]，死亡率在女性癌症中仅次于乳腺癌，位居于第二位,死亡的主要原因为浸润、转移。其浸润与转移成为目前的研究热点与重点。细胞黏附分子在肿瘤细胞浸润、转移中发挥了重要作用，是重要环节之一。整合素α5β1及P-选择素，在组织中分布广泛，其异常表达与肿瘤细胞的浸润、转移有密切联系。前者，作为黏附因子，介导肿瘤细胞和细胞外基质的黏附，促进肿瘤细胞的浸润和转移;后者，则能介导肿瘤细胞与血小板及血管内皮细胞间的黏附，从而促进肿瘤细胞的血道转移和扩散。

1 整合素α5β1与宫颈癌

整合素(integrin)是细胞表面受体家族中的重要一种，由α和β两个亚基组成的跨膜异二聚体。α和β亚基均由长的胞外区、跨膜区和短的胞内区组成(只有β4亚基有较长的胞内区)。研究发现，该家族除了能介导肿瘤细胞外基质的黏附外，还介导信息从细胞外基质向胞内传递，其异常信息的传递将促进肿瘤细胞失控性生长、肿瘤细胞的分化及远处转移。

1.1 整合素α5β1的结构 整合素迄今为止已发现18种α亚单位及9种β亚单位，它们按照不同的组合构成了20余种整合素。α亚单位有助于整合素受体与阳离子依赖性配体的结合，而β亚单位参与细胞骨架蛋白相互作用和胞内信号的转导。细胞外基质-整合素-细胞骨架跨膜复合体，可以诱导细胞骨架重排及双向传导细胞内外的信号，从而广泛地影响细胞存活、生长、侵袭与转移等生物学行为[2]。

1.2 整合素α5β1的功能 整合素α5β1可与细胞外基质的主要组成成分纤维结合蛋白(fibronectin, FN)结构中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列结合，将胞内的细胞骨架成分定位于局部的黏着位点，并引起一系列的胞内信号转导，影响了细胞运动等生物学功能，从而在肿瘤的发生、发展和转移中发挥作用[3]。

1.3 整合素α5β1与肿瘤

1.3.1 整合素α5β1与肿瘤浸润、转移:整合素通过调节基质金属蛋白酶(matrix metallo-proteinase, MMP)的分泌和活化，促进了肿瘤浸润、转移[4]。许多恶性肿瘤组织中均有整合素α5β1的异常表达。Arboleda等[5]发现，整合素α5β1蛋白表达的上调可增加癌细胞的侵袭性。迟福生等[6]研究发现，贲门癌组织中整合素α5β1的表达显著高于正常胃黏膜组织，组织分化程度低，伴淋巴结转移，组织分化程度高则不伴淋巴结转移。整合素α5β1在肿瘤细胞中的表达呈多样性和复杂性，其蛋白表达水平或极性分布，随着肿瘤的发生与发展而变化，这与肿瘤细胞起源、恶性程度和α5β1作用的多样性相关。

1.3.2 整合素α5β1与肿瘤血管生成:肿瘤的生长、浸润和转移过程中最重要的一个环节就是血管生成。在肿瘤血管发生时，内皮细胞整合素α5β1表达上调，并且整合素α5β1在新生血管内皮细胞中的表达增强。

2 P-选择素与宫颈癌

选择素(selectin)是细胞黏附分子中的一个家族，包括L-选择素、P-选择素和E-选择素。研究表明[7]，P-选择素主要表达在内皮细胞，在肿瘤细胞血行转移中起着重要的作用，这已在多种肿瘤中得到证实，包括食管癌、肺癌、肝细胞癌等。

2.1 P-选择素的结构 P-选择素是一种分子质量为140KD的膜糖蛋白，定位于血小板的α-颗粒和内皮细胞棒管状小体内，由789个氨基酸残基构成。N端由730个氨基酸组成胞外区，C末端由24个氨基酸构成跨膜区，35个氨基酸构成胞浆短尾。胞外区有三种结构型构成:(1)N端的钙离子依赖的C型外源凝集素结构域，可结合碳水化合物基因，即为P-选择素的配体结合部位;(2)表皮生长因子(EGF)样结构域;(3)近膜端的多个补体调节蛋白重复序列。

2.2 P-选择素的功能 P-选择素的主要功能是在炎症发生、免疫应答和组织修复的过程中介导白细胞与血管内皮细胞，以及介导白细胞之间、白细胞与血小板之间的黏附P-选择素在肝、肺、结肠、胃及肾上腺的血管内皮细胞上表达，主要分布于中等以上的血管，毛细血管一般不表达。P-选择素可溶性形式存在于血浆中，循环中的可溶性P-选择素可能主要来源血管内皮细胞。

2.2.1 P-选择素的介导或参与作用:P-选择素配体主要是唾液酸化的Lewisx抗原(sLex)及高亲和力的选择素糖蛋白配体(CD162)，它们主要存在于白细胞表面，两者的结合是钙离子依赖性的，P-选择素主要介导白细胞在内皮细胞表面的滚动、白细胞与血小板的黏附,参与炎症和动脉粥样硬化及血栓形成的病理、生理过程。当血小板或内皮细胞受凝血酶、组胺、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基等介导而活化时，α-颗粒和weibel-palade小体膜与胞膜迅速融合导致P-选择素在细胞表面瞬时表达，进而介导活化内皮细胞、血小板与中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞亚群的相互作用。

2.2.2 P-选择素的标志作用:P-选择素在正常情况下为低水平表达或不表达。当受到炎症、损伤等刺激后，表达显著增加，原先不表达的脏器在病理情况下也出现了表达，故P-选择素的表达可能成为了某些脏器病变的标志。

2.3 P-选择素与肿瘤

2.3.1 P-选择素的表达:P-选择素在肿瘤组织中的表达，反映了肿瘤浸润和转移的生物学特征，它在多种恶性肿瘤组织中都有表达[8-9]。孟泳等[10]研究了20例癌旁组织、76例肺癌组织P-选择素的表达，发现在淋巴结转移阳性组及阴性组P-选择素阳性表达率分别为62.00%和34.62%，两者之间差异有显著意义(P＜0.05),说明P-选择素阳性表达与肺癌浸润和淋巴结转移有关。钱思源等[11]采用免疫组化SP法对不同卵巢组织中P-选择素进行测定，发现P-选择素在卵巢癌中的表达随临床分期的增高而表达增加。刘剑勇等[12]采用免疫组化法测定乳腺癌患者术前血浆可溶性P-选择素水平明显高于正常对照组(P＜0.01)，初步推断P-选择素参与了乳腺癌的发生、发展。

2.3.2 P-选择素与肿瘤浸润、转移:肿瘤转移过程涉及肿瘤细胞与机体组织和细胞间复杂的相互作用，是一个多分子参与、有序、有效、有器官选择性的持续过程。同时，又是一个高度受控、多因素参与的动态级联反应过程[13]。Borsig等发现，P-选择素有助于血小板与癌细胞黏连成瘤栓，而缺乏P-选择素或用肝素抑制剂时，血小板与癌细胞的黏附力会下降，转移也减少，从而说明P-选择素与肿瘤转移有关。

3 整合素α5β1、P-选择素与宫颈癌的相关性

研究表明，整合素α5β1在肝癌、肺癌[14]、肠癌[15]等肿瘤细胞中都有所表达。整合素对肿瘤的主要作用除了介导肿瘤细胞和细胞外基质的黏附，还介导信息从细胞外基质向细胞内传递[16];而P-选择素可介导某些肿瘤细胞与血小板及内皮细胞间的黏附，可抑制多形核中性粒细胞通过整合素CD11b与血管内皮细胞黏附，有较明显的控制炎症的作用，这与肿瘤的发生及其浸润与转移都有关联。

整合素α5β1、P-选择素两者共同参与了肿瘤细胞的浸润与转移，在肿瘤的发生、发展中都起着重要的作用。但目前关于整合素α5β1、P-选择素之间有无相关性，两者在宫颈癌中的表达及临床病理特征间的关系都尚未见报道，它们之间的相关性还有待进一步的研究。

4 展望

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，发病率与死亡率较高，而浸润与转移是关键。肿瘤的浸润与转移是一个多因素、多步骤参与的过程，只有找到特异性作用途径来加以抑制，才能有效地阻止并控制肿瘤的浸润和转移。整合素α5β1和P-选择素在肿瘤的浸润和转移中都发挥着重要的作用，深入地研究两者与宫颈癌发生、发展及两者之间的相互关系，将为指导宫颈癌的治疗和预后评估提供理论依据，特别是抗转移治疗方面提供新的、有价值的理论依据。

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