防止呼吸道感染滥用抗生素应重视病原学分析

夏 鹄

解放军第306医院急诊部，北京 100101

呼吸道感染是危害人类生命健康的常见重大疾病。对急诊科就诊病因的一项调查显示，各种感染或合并感染占急诊就诊原因的第一位，而其中急性呼吸道感染又排名第一。老年患者中因呼吸道感染引发的呼吸衰竭和心力衰竭导致的死亡占老年人死亡病因的第一位。因此，对呼吸道感染的及时诊断和正确处理是提高疗效、减少死亡率的关键。

然而，急诊医生面对一个感染患者时最大的困惑是无法在第一时间获取病原学资料。由于病原学检查的滞后性使临床医生不得不求助于广谱抗生素的经验性使用，使得细菌耐药问题越来越严重，而经验性治疗有时显得不那么有效。理想状况是进行病原学的临床判断，有针对性地进行治疗。有针对性的治疗取决于对社区获得性感染病原学的流行病原学调查，对病原菌的耐药情况的了解和病原学检查的进展。正确判断和诊断则是正确治疗的前提，也是防止抗生素滥用的关键。

1 社区获得性感染病原学的流行病学概况

急诊就诊的呼吸道感染患者大多数为急性感染，其中主要为社区获得性呼吸道感染(community acquired respiratory tract infections，CARTI)，包括上呼吸道感染和社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia，CAP)。国内外的流行病学调查表明，CARTI最常见的病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及非典型病原体等。非典型病原体又包括肺炎支原体和肺炎衣原体、病毒等。2006年刘又宁等[1]公布了2003年12月至2004年11月间我国7个城市12个中心的大项CAP病原体流行病学调查结果。结果显示:肺炎链球菌占10.3%，流感嗜血杆菌占9.2%，肺炎克雷伯杆菌占6.1%，嗜肺军团菌占5.1%，而非典型病原体检出率最高，为31.3%，其中支原体最常见，占20.7%。另外约11.5%的CAP患者为混合感染，其中10.2%患者为细菌合并非典型病原体感染，肺炎支原体是最常见的混合感染病原体，以肺炎支原体混合流感嗜血杆菌(2.1%)和肺炎链球菌(2.0%)多见。

除细菌感染外非典型病原体感染需引起重视。2011年柳叶刀杂志上发表的一篇题为“Viral pneumonia”[2]的报道表明，过去的研究中没有给予病毒性CAP足够的认识。数据显示，每年有2亿病毒性CAP患者，其中成人和儿童各占一半。儿童中呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人类肺间质病毒、人类博卡病毒、副流感病毒是引起CAP的常见病毒。推测成人CAP中病毒感染约占1/3，其中有部分合并细菌感染。国内的研究也显示了类似的结果。一项针对成人急性呼吸道感染的非细菌病原体抗体的研究表明，非细菌性病原体抗体的检出率依次为:肺炎支原体感染率为46.65%，呼吸道合胞病毒为28.34%，甲型流感病毒为20.52%，乙型流感病毒为11.07%，腺病毒为8.79%，副流感病毒6.51%。并且29.97%的成人为二重以上的非典型病原体感染[3]。

2 社区获得性感染病原学耐药性概况

近期，王辉等[4]对中国6城市11家医院分离的1793株非重复性社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性进行了分析。结果显示，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌对大环内酯类抗生素耐药性普遍增加(耐药率为53%～87%)。肺炎链球菌对部分三代头孢菌素的耐药性也达40%以上。肺炎克雷伯杆菌平均有38.8%的菌株ESBLs(Extended-Spectrum β-lactamase)阳性，且不同医院间差别较大，广州呼吸病研究所分离的40株肺炎克雷伯ESBL均阳性，而上海瑞金医院分离的40株肺炎克雷伯菌ESBL阳性率仅10%。肺炎克雷伯菌在三代头孢中耐药率最低的是头孢他定(18.1%)，对头孢克罗、头孢呋辛的耐药率为40%以上。流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌对多数抗生素耐药性均不高。莫西沙星对上述常见呼吸道感染病原菌仍保持较高抗菌活性。多项调查显示，肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药率也逐渐增加，儿童高达90%[5，6]，成人高达69%[7]。这些研究结果提示，经验性地选择大环内酯类抗生素联合β-内酰胺类抗生素治疗社区获得性感染可能导致60%左右的患者不能获得满意效果。呼吸喹诺酮类特别是莫西沙星除病毒感染不能覆盖外，对大多数社区获得性感染病原体有较好的抗菌活性。

3 可能的病原学判断方法

急诊医生面对如此复杂的急性呼吸道感染病原学的构成，应根据以下几方面进行快速判断:(1)不忽略常规检查:血常规与CRP(C-reaction protein)是感染患者最常用的检测指标。绝大多数细菌感染者白细胞总数及中性粒细胞明显增高，CRP增高，而且增高程度与感染程度呈正相关。反之，白细胞总数不高或降低，C反应蛋白不高或轻度增高(增高程度与体温升高程度不成比例)则提示为非典型病原体感染。(2)善用痰涂片等传统病原学诊断技术:由于细菌学培养结果需要2～3 d才能获得，所以痰标本涂片革兰染色是快捷、可靠的病原学诊断的方法之一。好的微生物实验室仅仅需要30 min就可以获得痰涂片革兰染色的结果。如果在显微镜下看到典型的矛头成对的革兰阳性球菌，可能为肺炎链球菌感染;如果在镜下仅看到大量白细胞，未见细菌，也具有临床意义，此时需要考虑是否存在支原体、衣原体或病毒的感染。抗生素应用前应尽可能留取病原学标本，如痰液、血液标本进行培养，一旦初始治疗失败对下一步治疗具有指导意义。对于治疗效果不好而屡次痰标本检测阴性的重症肺炎患者应该借助纤支镜获取痰液标本。

4 新病原学检查方法对临床指导作用的展望

在重视病原学监测诊断的今天，新的微生物诊断技术的发展和普及将对呼吸道感染的诊治产生积极影响。(1)国外新的床旁病原学诊断技术(point of-care test，POCT)逐渐进入临床，越来越多地影响着呼吸道感染的诊治。肺炎链球菌尿抗原、军团菌尿抗原检测、A群溶血链球菌快速抗原检测、流感病毒快速病原检测是其中比较成熟的几种。微生物实验室在20 min内即可发出报告。因此，临床医生可以根据检验结果调整抗感染治疗的方案。Sorde等[8]研究发现，尿抗原诊断肺炎链球菌肺炎的特异度高达96%，阳性预测值为88.8%～96.5%。在流感流行季节，流感病毒快速抗原检测能够帮助临床医生区别病毒感染还是细菌感染，对于流感病毒抗原检测阳性的患者，医生可以仅应用抗病毒药物，而不应用广谱抗菌药物。北京朝阳医院一项研究证明[9]，流感病毒快速检测的敏感度为77.1%，特异度为70.1%，阳性预测值为78.6%，阴性预测值为68.2%。流感病毒快速检测提高了抗病毒治疗的比例，降低了抗菌药物的使用比例。(2)分子病原学诊断技术是未来的发展方向:以前采用传统方法检测，社区获得性肺炎最高只有50%的病原学诊断阳性率。通过分子诊断技术，对不明原因肺炎的认知程度逐渐增加。近期研究表明，应用分子病原学诊断方法，肺炎病原生物检出率可以提高到67%。与传统微生物方法比较，实时定量PCR技术不但可以提高呼吸道病毒的检出率，也可以提高肺炎链球菌的检出率。分子生物学检测方法将成为实验室诊断主要的发展方向。目前，分子生物学检测方法的研究热点包括高通量(可以同时检测多种病原体)，标准化(包括从检测样本的选择，核酸提取方法和反应体系的优化，以及最终的结果判读标准等)，自动化(可实现从核酸提取到检测完成的全程自动化)。

临床医生与微生物检验人员密切合作，提高病原学检验的阳性率，重视病原学的分析和诊断，将有助于对呼吸道感染的治疗从“正确”走向“准确”。

[1]刘又宁，陈民钧，赵铁梅，等.中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29(1):3－8.

[2]Ruuskanen O，Lahti E，Jennings LC，et al.Viral pneumonia[J].Lancet，2011，337(9773):1264 －1275.

[3]曾瑜，陈晓玲，孙云芝，等.血清肺细菌性病原体抗体在成人和儿童呼吸道感染患者中的差异性分析[J].实用医学杂志，2012，8(7):1191 －1193.

[4]王辉，刘亚丽，陈民钧，等.2009－2010年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35(2):113 －119.

[5]Xin D，Mi Z，Han X，et al.Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of Mycoplasma pneumoniae from China[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53(5):2158 －2159.

[6]Liu Y，Ye X，Zhang H，et al.Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolideresistant strains from Shanghai，China[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53(5):2160 －2162.

[7]Cao B，Zhao CJ，Yin YD，et al.High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China[J].Clin Infect Dis，2010，51(2):189 －194.

[8]Sordé R，Falcó V，Lowak M，et al.Current and potential usefulness of pneumococcal urinary antigen detection in hospitalized patients with community-acquired pneumonia to guide antimicrobial therapy[J].Arch Intern Med，2011，171(2):166 －172.

[9]李冉，曹彬，崔树峰，等.流感病毒快速检测法在北京地区2007－2008流感季节中的应用[J].中华检验医学杂志，2009，32(1):51－54.