脓毒症和感染性休克治疗进展

刘相德

美国内布拉斯加大学医学中心呼吸与重症病科，美国内布拉斯加州奥马哈市 68198－5910

美国重症医学会(Society of Critical Care Medicine)和欧洲重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine)于2002年开始发起“脓毒症生存运动(Surviving Sepsis Campaign)”，并于2004年发表了脓毒症治疗指南。最近的治疗指南于2012年底由来自世界上30多种急危重症医学会的68名专家参与修订，于2013年2月出版了新的《脓毒症生存运动:治疗脓毒症和感染性休克国际指南》(Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock:2012)[1]。新版指南中，定义脓毒症 (sepsis)为感染(可能的或确定性)引起的全身表现。重度脓毒症(severe sepsis)为脓毒症伴有脓毒症引起的器官功能异常(organ dysfunction)或组织灌注压降低(tissue hypoperfusion)。脓毒症引起的低血压(sepsis-induced hypotension)为收缩压(SBP)＜90 mmHg或平均动脉压(MAP)＜70 mmHg，或SBP下降40 mmHg以上，或低于正常血压的2个标准差，且无其他原因的低血压。定义感染性休克(septic shock)为适当补液治疗仍未能纠正的持续性脓毒症引起的低血压。脓毒症引起的组织低灌注(sepsis-induced tissue hypoperfusion)为感染引起的低血压伴有血乳酸增高，或少尿[1]。本文就这一新的治疗指南和近来发表的有关脓毒症和感染性休克的治疗进展作一综述。

1 尽早发现(early recognition)

正确处理治疗脓毒症的第一步是尽早发现脓毒症。近年来临床研究发现，院外获得性重症肺炎患者中，只有16%患者住院接受治疗，而且无一例入住ICU治疗[2]。在这些所谓的“重症肺炎”患者中，三分之一的患者并发急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[3]。这些并发 AKI的肺炎患者 1 年生存率明显低于无AKI患者。脓毒症是AKI的最常见病因，而且细菌感染患者如果并发AKI，可明显增高并发脓毒症的机会[4]。因此，对AKI患者要怀疑是否有脓毒症。

至今尚无一个生物指标可用来早期确诊脓毒症。过去曾用C-反应蛋白，而近年来则提出血清降钙素原(PCT)可用来做脓毒症的鉴别诊断[5]。PCT由甲状腺C细胞合成，正常释放入体内血清的含量低于0.1 ng/mL，但是在细菌感染时，体内其他组织可合成和分泌 PCT，使血清PCT增高[5]，而且不受激素治疗的影响[6]。

2 扩容治疗(fluid resuscitation)

脓毒症可导致组织灌注快速降低和休克。脓毒症的早期处置过程中，首先要保持呼吸道通畅以保证组织氧饱和度达到93%以上。其次是采集血液标本做细菌培养后及时应用抗生素治疗。根据“脓毒症生存运动指南(Surviving Sepsis Campaign Guidelines)”[1]，患者入院时检测血乳酸浓度可用于监测组织灌注不足的生物指标。

上述处置后，绝大多数感染性休克患者都需做颈静脉或锁骨下中央静脉内插管(CVC)，以便快速补液、给药、监测血液动力学、以及必要时检测中央静脉氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)。研究发现，感染性休克发病6 h内若能充分扩容并达到一定的生理指标[即中央静脉压(CVP)在8～12 mmHg，平均动脉压(MAP)在65 mmHg或以上，排尿量在 0.5 mL/(kg·h)或以上，以及ScvO2在70%以上]，患者的生存率明显增高[7]。

近年来研究发现，以ScvO2＞70% 或乳酸清除率＞10%作为扩容治疗的生理指标，观察300例重度脓毒症患者的生存率，其结果相差无几[8]。

关于扩容时液体种类，即胶体性还是晶体性液体，尚有分歧。多中心临床随机对照试验的结果发现，4%白蛋白和0.9%生理盐水扩容治疗28 d后结果相似[9]。然而，Meta分析比较发现，输白蛋白对感染性休克有益，但对创伤性脑损伤患者不宜[10]。最近，多中心800例临床病例比较了输晶体或输羟乙基淀粉(hydroxyl ethyl starch)的结果，发现输羟乙基淀粉组AKI发病率和90 d病死率明显高于晶体组[11]。因此，感染性休克患者不宜输羟乙基淀粉。另外，使用快速输液(fluid boluses)容易造成过度补液(fluid overload)，可能增加毛细血管通透性和间质组织内水肿，从而明显增加病死率，因此，不主张采用[12]。

3 早期正确地应用抗生素(early and appropriate antibiotics)

确定感染原并早期应用抗生素是处置感染性休克另一重要步骤。Kumar等[13]报道，确诊低血压后1 h内如果应用抗生素可明显提高患者生存率。而且发现，确诊6 h内开始应用抗生素的时机每推迟1 h，其生存率降低7.6%。

近年来研究提示，早期不正确地、经验性地应用抗生素(empiric antibiotic therapy)与患者生存率降低有关[14，15]。因此，在初期选择抗生素的原则是要“早、重、广”(hit early，hit hard，and hit broad)，即怀疑脓毒症时，要在采集血培养标本后1 h开始应用抗生素(早)、而且要静脉给予抗生素(重)、以及要选用能抑制所有可疑菌种的广谱抗生素或多种抗生素联合应用(广)。尤其在感染性休克或重度脓毒症时，要考虑多种抗生素并用，但联合应用抗生素的时间以3～5 d为宜[1]。控制感染原也是重要的一步，因为感染原或脓灶不清除，抗生素浓度再高也无济于事。选用抗生素时还要考虑药物是否能即时有效地抵达感染灶或受感染的组织器官内[1]。

4 感染性休克患者器官功能支持治疗(organ support in a septic patient)

经过初期补液和抗生素等治疗后，下一步主要治疗目的是各重要脏器功能的支持治疗，同时减轻对器官的损伤。

4.1 保护肺的措施(lung-protective strategies) 应用呼吸机时要用低潮气量(6 mL/kg体重)和保持气道内压低于2.94 kPa，以免肺泡过度膨胀。这种通气方式能够明显改善生存率[16]。尽管呼气末正压能防止肺泡塌陷和提高血氧饱和度，但是对生存率无明显改善[17]。

4.2 治疗休克(management of shock) 对于感染性休克(septic shock)患者如果大量补液(fluid resuscitation)后仍不能纠正低血压，应该及时应用缩血管药。Badin等[18]观察217例难纠正的低血压患者，发现保持 MAP在72～82 mmHg可明显减低AKI发生率。

去甲肾上腺素是最常用的治疗休克的药物。近年来临床随机对照研究发现，多巴胺与去甲肾上腺素的疗效相同[19]，但是多巴胺对心脏的副作用多于去甲肾上腺素。

感染性休克初期，患者体内缩血管素(vasopressin)释放入血，随后其浓度很快下降，因为储存的缩血管素很快耗竭[20]。因此，在用去甲肾上腺素(5 μg/min)的基础上再给予少量缩血管素(0.01～0.03单位/min)可能有益[20]，尤其是少量的缩血管素与激素合用，可明显降低病死率和器官功能异常的发生率[21]。

4.3 激素在感染性休克中的治疗作用(role of steroid in septic shock) 重症患者体内激素含量降低，同时组织对激素的反应能力降低，这种状态称为重症性激素不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency)。早期研究认为，感染性休克患者大量应用激素对生存率提高无任何效果[22，23]。最近，临床对照试验发现，对感染性休克患者静脉给予少量氢化可的松(50 mg/6 h)并肠道给予氟氢可的松(50 μg/d)，可明显降低一些脓毒症患者的病死率[24]。另一个临床试验研究则发现，氢化可的松不能改善生存率，但是能快速逆转休克症状[25]。

根据上述研究结果，目前主张，对伴有血管扩张性休克的脓毒症患者要用去甲肾上腺素，对顽固性休克的治疗要考虑应用激素或少量的缩血管素。如果单独应用激素或缩血管素后4～8 h内仍不能纠正休克症状，要考虑同时应用激素和缩血管素。

4.4 感染性休克时肾功能支持治疗(kidney support in septic shock) 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)在重度脓毒症或感染性休克患者中很常见。AKI使脓毒症的病死率明显增高[26]。预防AKI的措施主要是适当补液和保持适当血管内容量、维持适当的灌注压、避免使用肾毒性药物等[26]。多巴胺不能降低AKI发生率或与AKI相关的病死率。因此，用多巴胺来保护肾功能的方法不可取[27，28]。利尿剂有可能增加病死率[29，30]，因此，此类药物不适用于治疗AKI，但是可以用于预防和处理过度补液的情况。

4.5 控制高血糖(glycemic control) 重症性高血糖(又称应激性高血糖)是由于体内内分泌紊乱引起的血糖增高。皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素等增高的同时对胰岛素反应降低等是导致重症性高血糖症的原因。近年来研究发现，高血糖症可能与重症患者预后差有关[31]。血糖控制在10.0 mmol/L 与4.4～5.6 mmol/L 的结果对重症患者和脓毒症患者生存率无差别[32，33]。因此，目前多主张控制血糖在10.0 mmol/L左右，同时避免过度应用药物控制血糖。

5 其他辅助治疗(other therapies)

近年来报道了一些新的调节炎症反应和改善感染性休克患者预后的一些措施，其中包括重组活性蛋白 C(recombinant activated protein C)[34]、静脉内免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)[35]、体外血液净 化 (extracorporeal blood purification)[36，37]等方法尚在临床试验期，其效果有待进一步证实。

6 结语

总之，脓毒症的临床表现常变化多样。在脓毒症早期，生命体征和实验室检查指标常无异常表现或变化很小。因此，脓毒症早期常不容易得到及时诊断，从而失去治疗的最佳时机。《脓毒症生存运动:国际指南》建议当怀疑有脓毒症时，要及早开始诊断、适当地进行扩容治疗、早期正确地选用抗生素治疗以及保护各重要脏器功能等。

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