重症医学治疗措施调整临床研究进展

刘相德

美国内布拉斯加大学医学中心呼吸与重症病科，美国内布拉斯加州奥马哈市 68198-5910

近10年来，重症医学临床随机对照试验方面的研究使急重症治疗有了很大进展。尤其是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和脓毒症的治疗，以及其他重症患者的支持治疗(包括镇静药和胰岛素应用等)方面的研究较多。多中心协同进行的随机临床对照试验研究结果表明，一些传统的治疗方法已经不再适用于急重症患者临床治疗。比如肺动脉导管已经不再适用于ARDS，垂体后叶素不再是脓毒症性休克的一线治疗药物。本文就近年来的急重症治疗方面的治疗进展作一综述。

1 ARDS患者输液量的控制[1,2]

1.1 新观点 (1)对于ARDS患者，控制输液量的治疗效果比非限量输液的效果好。(2)对于ARDS患者，不需要做肺动脉导管，肺动脉导管后的并发症高于中央静脉导管。

1.2 相关临床试验

1.2.1 限制输液量优于不限制输液量法 随机分组前，患者已经给予输液治疗，平均输液量已达到或超过2 700 mL。分组后，限制输液组输液量平均减少了(136 ± 491) mL，不限制组为(6 992±502)mL，两组比较，差异有统计学意义(P<0.001)。两组间60 d病死率差异无统计学意义(限制组25.5%，非限制组28.4%，P=0.30)。但是，限制输液组的氧合指数(oxygenation indices)和肺损伤记分(lung injury scores)优于非限制组，限制输液组不用呼吸机的天数[ventilator-free days，(14.5±0.5) d 与 (12.1±0.5) d；P=0.000 2]和不进 ICU 的天数[ICU-free days,(13.4±0.4) d 与 (11.2±0.4) d,P=0.000 3]均优于非限制输液组。 尽管限制输液组的心脏指数和平均动脉压稍低于非限制组，但两组休克发生率差异无统计学意义。

更重要的是，限制输液组肺外的多器官衰竭发生率没有增加。尽管血清肌酐和血尿素氮水平略高于非限制组，两组肾衰的发生率差异无统计学意义(限制输液组为10%，非限制组为 14%，P=0.064 2)。

1.2.2 肺动脉导管无优势 肺动脉导管组和中央静脉导管组的病死率比较差异无统计学意义。但是，肺动脉导管组ICU滞留时间比中央静脉组长0.2 d，而且，非致命性的心律失常发生率是后者的2倍。

2 ARDS患者激素治疗[3,4]

2.1 新观点 (1)对个别ARDS患者，延长应用激素有可能提高氧合效果，并有助于尽早脱离呼吸机；(2)在ARDS治疗中，激素应用时机比较重要，过迟应用(ARDS确诊14 d后开始)有可能增加病死率。(3)对于早期应用激素治疗ARDS(确诊ARDS后7 d内)仍有争议。

2.2 相关临床试验

2.2.1 激素不能降低病死率 两组60 d病死率比较差异无统计学意义。甲基泼尼松龙组29.2% (95%CI=20.8%～39.4%)；安慰剂组28.6% (95%CI=20.3%～38.6%，P=1.0)。两组180 d病死率比较差异亦无统计学意义 (31.5% 与 31.9%,P=1.0)。

ARDS诊断后7～13 d内被随机分组的患者，激素治疗组的60和180 d病死率均低于安慰剂组，但差异无统计学意义(60 d为 27% 与 36%,P=0.26;180 d为 27% 与 39%,P=0.14)。

然而，ARDS诊断14 d后进入随机分组并接受激素治疗的结果表明，激素治疗组60 d和180 d病死率均明显高于安慰剂组(60 d为35% 与 8%,P=0.02;180 d为44% 与 12%,P=0.01)。

2.2.2 激素治疗组第二类指标改善稍优于对照组 治疗28 d时，甲基泼尼松龙组不用呼吸机的天数(ventilator-free days)长于对照组[(11.2±9.4)d 与 (6.8±8.5)d,P<0.001)];没有并发休克天数(shock-free days)长于对照组[(20.7±8.9)d与(17.9±10.2)d,P=0.04];不进ICU天数(ICU-freedays)也长于对照组[(8.9±8.2) d与(6.7±7.8)d,P=0.02]。同样，激素组的肺生理指数的改善优于对照组(P<0.05)。

3 机械通气中镇静[5-8]

ICU患者常用镇静药。但是，有关镇静药对于患者治疗效果方面的临床研究很少。

3.1 新观点 (1)机械通气患者每日唤醒是安全的。(2)机械通气患者尽早终止镇静药，有助于缩短机械通气依赖时间。

3.2 相关临床试验

3.2.1 试验设计 试验设计为多中心，随机对照临床试验。入选336例患者，至少需要12 h以上的机械通气，并应用镇静剂。其中168例为镇静药中断组，即每日试着中断镇静药后，临床评价其能否进行自主呼吸；另168例为对照组，只做临床评价其能否进行自主呼吸。镇静药中断组患者如果“自主呼吸临床评价”不能达标，继续用镇静药，但是其剂量较前减半。如果有如下表现中任何一项，即为“自主呼吸临床评价”不达标：焦虑、兴奋、呼吸次数>35次/min并且持续5 min以上，心律不齐，且氧饱和度<88%并持续至少5 min，或者表现有两个或两个以上呼吸窘迫症的症状；心率加快，呼吸加快，呼吸似有似无，辅助呼吸机应用，发汗，明显的呼吸困难。

3.2.2 临床试验结果 中断镇静药有益。先试着中断镇静药并进行“自主呼吸评价”的方法优于单纯直接转换成自主呼吸的方法。脱离呼吸机的平均天数分别为(14.7±0.9)d与(11.6±0.9) d(P=0.02)；住ICU的平均天数为9.1 d(四分差5.1～17.8) 与 12.9 d (四分差6.0～24.2,P=0.01)； 28 d病死率比较，镇静药中断组为28%，而对照组为35%(P=0.21)。一年后病死率比较，中断镇静药组为44% ，对照组为58% (风险比为0.68,95%CI=0.50～0.92,P=0.01)。值得注意的是中断镇静药组自我拔管率(self-extubation)高于对照组(9.6% 与 3.6%,P=0.03)，但是再插管率差异无统计学意义(14% 与 13%,P=0.47)。

4 ICU患者血糖控制[9-12]

4.1 新观点 过去认为重症患者大量应用胰岛素可能有益，但是近年来研究结果表明，过多控制血糖可能增加并发症，因而无益处。

4.2 相关临床试验

4.2.1 试验设计 将6 104例内科ICU患者和外科ICU患者随机分为应用胰岛素严格控制血糖组(血糖4.5～6.0 mmol/L) 和血糖不控制组(血糖<10.0 mmol/L)。

4.2.2 试验结果 严格控制血糖组病死率高于不控制组，但中低血糖发生率(<2.2 mmol/L)高： 6.8% 与 0.5%(不控制组)； 90 d病死率： 27.5% 与 24.9%(OR=1.14,95%CI=1.02～1.28)。

控制血糖组平均血糖浓度为6.2 mmol/L， 而不控制血糖组为8.4 mmol/L。 严重低血糖(<2.2 mmol/L)发生率分别为 17%(控制血糖组)与 4.1%(不控制血糖组),P<0.01。28 d病死率分别为24.7% 与 26.0%;90 d病死率分别为39.7% 与 35.4%。由于安全原因，该试验中途停止，其结论是胰岛素对脓毒症治疗无益。

5 激素在脓毒症性休克患者中的应用[13-15]

5.1 新观点 (1)激素能改善重度脓毒症性休克患者的血流动力学；(2)尽管Meta分析的结果支持激素能降低脓毒症性休克患者的病死率，但尚无大样本随机临床对照试验的结果可证明这一点；(3)为了决定脓毒症休克患者是否可用激素治疗，用促皮质激素(ACTH)试验的方法不可取。

5.2 相关临床试验

5.2.1 试验设计 多中心，随机将499例脓毒症患者分为氢化可的松组(50 mg静脉给药，1次/6 h，共5 d)和安慰剂组。

5.2.2 试验结果 激素能使休克症状早日逆转： 3.3 d与 5.8 d，P<0.01。 然而，激素不能降低病死率(28 d)：34.2% 与 31.5%,P=0.51。更重要的是激素治疗组感染加重的发生率(包括新发作的脓毒症或脓毒症性休克)高于对照组，其OR为1.37 (95%CI=1.05～1.79)。

6 垂体后叶素在休克患者中的应用[16-18]

6.1 新观点 (1)脓毒症性休克患者垂体后叶素的应用与改善其病死率无关；(2)垂体后叶素不应该是治疗脓毒症性休克的一线药物；(3)去甲肾上腺素应该是治疗休克的一线药物；(4)与去甲肾上腺素比较，多巴胺对脓毒症性休克患者的病死率比较差异无统计学意义，但是对心脏的副作用稍高于去甲肾上腺素。

6.2 相关临床试验

6.2.1 试验设计 采用多中心、随机双盲法对照试验，778例顽固性脓毒症性休克患者，即快速补充液体500 mL后无任何反应者，或者是在随机分组前已经接受去甲肾上腺素5 μg/min，持续用6 h或更长时间仍无效，因而需要用垂体后叶素者。排除心脏病患者。这些患者随机分为应用垂体后叶素(0.01～0.03 U/min)和去甲肾上腺素(5～15 mg/min)组。疗效判断指标为28 d病死率。

6.2.2 试验结果 垂体后叶素应用组的病死率低于去甲肾上腺素组(35.4% 与 39.3%)，但是差异无统计学意义(P=0.26)。90 d病死率比较结果也类似(43.9% 与,49.6%,P=0.11)。 进一步分析，轻度脓毒症性休克患者(分组前去甲肾上腺素应用量5～14 μg/min)应用垂体后叶素能明显改善其病死率(28 d为26.5% 与 35.7%,P=0.05； 90 d为35.8% 与 46.1%,P=0.04)。 但是，垂体后叶素对重度脓毒症性休克患者(分组前去甲肾上腺素应用量≥15 μg/min)的病死率无改善。

7 多巴胺是否优于去甲肾上腺素[19,20]

7.1 相关临床试验

7.1.1 试验设计 采用多中心、随机双盲法对照试验，将 1 679例患者(其中1 044例，即62%为脓毒症性休克)随机分组，比较多巴胺和去甲肾上腺素作为一线缩血管药物的临床效果。多巴胺组(858例患者)给予20 μg/(kg·min)的多巴胺；去甲肾上腺素组(821例患者)给予0.19 μg/(kg·min)的去甲肾上腺素。观察指标：28 d病死率、无需器官支持治疗的天数、副作用发生率。

7.1.2 试验结果 两组28 d病死率差异无统计学意义(52% 与 48.5%,P=0.10)。 但是，多巴胺组心律失常发生率明显高于去甲肾上腺素组：207例(24.1%) 与 102例(12.4%),P<0.001。其他副作用，如肾衰、心肌梗死、动脉阻塞或皮肤坏死等差异无统计学意义。

在心源性休克患者中，多巴胺组28 d病死率高于去甲肾上腺素组(P=0.03)，但是对于脓毒症性休克(P=0.19)或低容量性休克(P=0.84)，则差异无统计学意义。

8 结 语

ARDS患者限制输液量的预后比不控制输液的预后好。肺动脉导管插管不再是ARDS常规检查和指导治疗的手段。激素能改善ARDS患者的血氧饱和度，但是发病14 d以内开始应用激素方能奏效。对于机械通气的患者，每日试着终止应用镇静药物，并尽早让患者处于清醒状态，有助于获得良好治疗效果。休克患者大量应用胰岛素可能导致低血糖症，并可能导致多种并发症。对于脓毒症休克患者，激素可能有助于快速逆转休克的恶化，但是对病死率的改善作用仍有争议。多中心随机对照临床试验将有助于进一步提高急重症的临床治疗效果。

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