不同剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎的效果比较

林杰

[摘要] 目的 观察不同剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎的临床效果及安全性。 方法 将本院2011年1月～2013年1月收治的44例原发性痛风性关节炎患者随机分为3组：小剂量组（A组）15例采用一般治疗+小剂量秋水仙碱+非甾体消炎药+控制尿酸药，大剂量组（B组）15例采用一般治疗+大剂量秋水仙碱+非甾体消炎药+控制尿酸药，对照组（C组）14例采用一般治疗+非甾体消炎药+控制尿酸药治疗，比较3组的临床疗效及不良反应，观察治疗前后血尿酸、红细胞沉降率的变化。 结果 A、B组关节疼痛达到70%的缓解时间均短于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组治疗后1、2、4周及3、6个月急性痛风性关节炎发作次数比较，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组关节炎的复发次数少于C组（P<0.05）。3、6个月末，3组红细胞沉降率、血尿酸与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组与C组红细胞沉降率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3组间血尿酸比较，差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应发生率A组与C组差异无统计学意义（P>0.05），B组与C组差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 小剂量秋水仙碱可以有效地控制痛风性关节炎急性发作，降低红细胞沉降率，减少病情复发，相比大剂量具有良好的耐受性和安全性，值得临床推广。

[关键词] 秋水仙碱；痛风性关节炎；红细胞沉降率；血尿酸；复发

[中图分类号] R684.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0080-04

痛风是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所引起的一组代谢性疾病，其临床特点为高尿酸血症及反复发作的痛风性关节炎、痛风石形成和关节畸形，治疗不正规可能转变为慢性痛风性关节炎，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石。急性发作时临床上多采用较大剂量的秋水仙碱、非甾体抗炎药、碱化尿液等治疗，少数应用糖皮质激素以求短期缓解症状。大剂量秋水仙碱虽然可以快速有效控制急性痛风性关节炎发作，但常因消化道反应过于强烈甚至引发肝肾功能损害难以坚持应用。有学者认为小剂量秋水仙碱与大剂量相比，同样可以取得满意的疗效，耐受性好，依从性更高。本文采用不同剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎，对其临床疗效及不良反应进行比较。

1 资料与方法

1.l 一般资料

选择2011年1月～2013年1月在本院就诊的原发性慢性痛风性关节炎患者44例，均未接受正规方案治疗，符合1997年美国风湿病协会（ACR）痛风性关节炎诊断标准，同时符合中华医学会风湿病学分会关于原发性痛风诊断和治疗——2011年指南中有关慢性期痛风的诊断标准[1]。排除标准：年龄<18岁，长期服用糖皮质激素，对秋水仙碱过敏，继发性痛风，严重肝肾功能损害，造血系统疾病、神经精神系统疾病、晚期已出现严重关节畸形者等。将44例原发性痛风性关节炎患者随机分为3组：小剂量组（A组）15例，其中，男性14例，女性1例，平均年龄（44±8）岁，平均病程（6.5±1.3）年；大剂量组（B组）15例，均为男性，平均年龄（45±10）岁，平均病程（7.1±2.1）年；对照组（C组）14例，均为男性，平均年龄（43±9）岁，平均病程（5.9±1.8）年。3组患者的性别、年龄、病程等资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

3组均给予一般治疗，包括低嘌呤饮食，每日饮水量>2500 ml，碳酸氢钠碱化尿液。在此基础上，A组急性期给予美洛昔康（7.5 mg×10#薄膜衣片，扬子江药业，国药准字H20010207）7.5 mg，2次/d；秋水仙碱（0.5 mg×100#，昆明制药，国药准字H53021389）负荷量1 mg，1 h后口服0.5 mg，12 h后以每1～2天0.5 mg预防维持。B组急性期给予美洛昔康7.5 mg，2次/d，秋水仙碱0.5 mg，每2小时1次，疼痛缓解后渐延长服药间隔时间，直至停药。C组急性期给予美洛昔康7.5 mg，2次/d，急性发作缓解后停用美洛昔康。2周后根据血、尿尿酸结果判定是否需要给予降尿酸药物。24 h尿尿酸<600 mg，肾功能正常者给予苯溴马隆（50 mg×10#，昆山龙灯瑞迪制药，国药准字H20010790）50 mg，1次/d；对24 h尿尿酸>600 mg者，从100 mg/d小剂量起始谨慎应用别嘌呤醇（100 mg×100#，广东彼迪药业，国药准字H44021368），观察时间为6个月，观察期间若关节炎急性发作嘱降尿酸药物继续应用。

1.3 观察指标

观察患者急性关节炎发作疼痛达到70%的缓解时间，观察急性关节炎的发作次数。于治疗前及治疗后1、2、4周及3、6个月监测血常规、红细胞沉降率、血尿酸、肝肾功能。比较3组的临床疗效及不良反应。

1.4 疗效评估标准

症状体征改善率=（治疗前症状体征积分-治疗后症状体征积分）/治疗前症状体征积分×100%。有效：症状体征改善率>70%；好转：症状体征改善率在30%～70%；无效：症状体征改善率<30%。

1.5 统计学方法

应用SPSS 13.0软件进行数据分析，正态分布的计量资料以x±s表示，两两比较采用单因素方差分析LSD法，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组痛风性关节炎疼痛缓解时间、关节炎发作次数及复发次数的比较

A、B组关节疼痛达到70%的缓解时间均短于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组治疗后1、2、4周及3、6个月急性痛风性关节炎发作次数比较，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组关节炎的复发次数少于C组（P<0.05）（表1）。

2.2 3组治疗前后红细胞沉降率、血尿酸变化的比较

3、6个月末，3组红细胞沉降率、血尿酸与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B组与C组红细胞沉降率比较，差异有统计学意义（P<0.05）；3组间血尿酸比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3 3组临床安全性的评价

A组不良反应发生率为13.3%（2/15），均为胃肠道症状；B组不良反应发生率为60.0%（9/15），其中消化道症状7例，血常规异常1例，肝功能损害1例；C组不良反应发生率为14.3%（2/14），其中消化道症状1例，血常规异常1例。A组与C组差异无统计学意义（P>0.05），B组与C组差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

痛风是嘌呤代谢紊乱导致尿酸盐沉积于关节或组织引起的一种晶体性关节炎，可伴有痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，甚至进展为尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者引起肾功能不全及关节畸形[2]。痛风石可在多个部位沉积，如肾脏、皮下、关节、耳廓等处。随着生活水平的提高和饮食的充足丰富，痛风也越来越多，部分原因可能与人口老龄化因素有关[3]。近期的一项调查研究表明，痛风患病率为1%～2%[4]，通常男性高于女性，可能与男性多饮酒且饮食控制不佳，以及雌激素有促进尿酸排泄有关[5]。已证实痛风是心血管疾病发生的独立危险因素，高血压风险率较无痛风和高尿酸血症者高60%，肾脏疾病的风险增加8倍，代谢综合征的风险增加10倍[6]。急性关节炎发病机制是因为尿酸盐结晶在关节滑囊内沉积，白细胞显著增多并吞噬尿酸盐，然后释放白三烯B4（LTB4）和糖蛋白等化学趋化因子；单核细胞受尿酸盐结晶影响释放IL-1。长此以往可导致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润，形成异物结节及痛风石[7]。传统应用秋水仙碱治疗急性痛风发作，并作为特效药物。秋水仙碱主要通过以下作用机制缓解痛风发作：①和中性白细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，抑制中性白细胞的趋化、黏附和吞噬作用；②抑制磷脂酶A，减少单核细胞和中性细胞释放前列腺素和白三烯；③抑制局部细胞产生IL-6等，从而达到控制关节局部红肿热痛等炎性反应[8]。急性痛风性关节炎发作最初24 h内给予足量的秋水仙碱，可以使大部分患者得到缓解，方法是秋水仙碱0.5～1 mg/h，直至关节肿痛得到控制后逐渐延长间隔时间，要求24 h内最大剂量不超过6 mg。该治疗可以使2/3～3/4的患者在服药12～18 h见效，但不良反应高达50%～80%[9]，患者常因严重的恶心、呕吐、腹泻而被迫停药，使得治疗效果大打折扣，甚至会出现粒细胞缺乏、骨髓抑制、再生障碍性贫血等严重情况。秋水仙碱的不良反应随着剂量的增大而加重，所以痛风性关节炎急性发作时，可以在一般治疗及给予非甾体消炎药的基础上加用小剂量秋水仙碱来解决这一矛盾，此方法可以避免或减轻其副反应，从而获得预期的良好效果。非甾体解热镇痛药的作用机制是通过抑制环氧化酶来抑制花生四烯酸代谢产物形成，阻止前列腺素、缓激肽等物质的产生，并消除前列腺素对其他致炎物质的增敏作用，与秋水仙碱从不同途径发挥抗炎、镇痛作用。本研究结果发现关节肿痛的缓解时间明显缩短，提示秋水仙碱联合非甾体消炎药可以更好地控制急性关节炎发作。至6个月末关节炎急性发作次数减少，可见在慢性关节炎期，在控制尿酸水平的同时，加用小剂量秋水仙碱维持可以很好地预防痛风性关节炎的急性发作。一项研究结果显示，应用别嘌呤醇治疗的同时口服秋水仙碱能明显降低痛风复发率，而且可以减少发作的严重程度[10]，这一治疗方案已成为共识。秋水仙碱不影响尿酸盐的生成、溶解及排泄，因而无降血尿酸作用；而且痛风性关节炎在急性发作期，由于应激反应，内源性激素使尿酸从尿中排出增加，约40%的患者在急性发作期其尿酸可能在正常范围[11]，这也解释了6个月末红细胞沉降率差异有统计学意义，而血尿酸差异无统计学意义。关于降尿酸的指征目前尚未达成一致意见，一般认为痛风每年至少复发2次，有尿酸性结石病，有痛风石，有持续性痛风性关节炎，且尿酸生成过高者考虑予以降尿酸药[12]。痛风急性发作时尚未应用降尿酸药物者暂缓给药，急性期缓解后2～4周低剂量开始。对于已经开始应用降尿酸药物治疗后出现再次发作，一般原则是在治疗急性痛风时不要停用降尿酸药物[13]。对于尿酸的达标值，应降至360 μmol/L以下，合并肾结石者降至300 μmol/L以下，从而减少痛风复发频率，还可以进一步避免晶体的沉积，使已形成的痛风石减小。苯溴马隆可作为降尿酸治疗的一线用药之一，促进尿酸排出，适用于无肾结石、肾功能没有严重受损且尿酸排泄减少的患者。对于尿酸生成增多的患者，应用别嘌呤醇能有效降低复发率和痛风石的形成，但需要谨慎给药，重视监测和观察。有报道指出别嘌呤醇可以引起严重的不良反应，可表现为药疹伴肾衰竭、大疱性表皮松解坏死、剥脱性皮炎、重症多形性红斑等，死亡率可达10.92%[14]。2012年1月1日～12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例[15]，约占报告数的30%。2012年美国风湿病学会发布了痛风管理指南，指南提出应用痛风治疗药物别嘌呤醇时应从100 mg/d的小剂量开始，初始剂量甚至要更低，每周增加1次剂量，逐渐达到靶剂量。注意要严密监测和随访，确保尿酸达标，同时尽量避免和减少副反应，对有可能出现严重不良反应的高风险患者需要进行HLA-B*5801筛查[16]。新指南还建议口服秋水仙碱治疗急性痛风发作的初始剂量，降至负荷量1.2 mg，1 h后服用0.6 mg，12 h后开始0.6 mg/1～2 d的剂量进行预防。目前我国医疗单位常用的秋水仙碱的规格是0.5 mg/片，因此临床上采用1.0 mg负荷量，1 h后服用0.5 mg，预防剂量按照0.5 mg进行。本研究采用小剂量秋水仙碱联合非甾体抗炎药比传统大剂量秋水仙碱不良反应明显减少，胃肠道不良反应发生率为13.3%，明显低于文献报道的大剂量秋水仙碱不良反应发生率。其消化道症状、血常规及肝肾功能的不良反应发生率与未应用秋水仙碱组比较差异无统计学意义，提示小剂量秋水仙碱治疗和预防痛风性关节炎发作具有良好的安全性。

综上所述，采用小剂量秋水仙碱联合非甾体消炎药控制急性痛风性关节炎，以及预防慢性痛风性关节炎急性发作，不仅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果满意，值得临床推广应用。

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[16] 栗占国，杨月.2012年度风湿病学科进展回顾[J].中华医学信息导报，2013，28（4）：12.

（收稿日期：2013-11-29 本文编辑：郭静娟）

综上所述，采用小剂量秋水仙碱联合非甾体消炎药控制急性痛风性关节炎，以及预防慢性痛风性关节炎急性发作，不仅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果满意，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2013-11-29 本文编辑：郭静娟）

综上所述，采用小剂量秋水仙碱联合非甾体消炎药控制急性痛风性关节炎，以及预防慢性痛风性关节炎急性发作，不仅符合新指南的要求，而且安全性高、耐受性好、效果满意，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2013-11-29 本文编辑：郭静娟）