心内直视手术中鱼精蛋白不良反应18 例分析

戴春群 夏娟 左恒

鱼精蛋白是中和肝素抗凝作用的常用药物，广泛地应用于体外循环心内直视手术中。但鱼精蛋白是一种异种蛋白，注射鱼精蛋白后可能会发生的各种不良反应如体循环低血压、肺动脉高压、心律失常和顽固性心衰等，处理不及时常危及患者生命[1]。现选取心内直视手术中发生鱼精蛋白不良反应18 例，总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 上饶市第五人民医院自2009年5月以来，开展心内直视手术约290 例，共发生鱼精蛋白不良反应18 例。其中男8 例，女10 例；年龄2～58 岁。其中房间隔缺损5 例，室间隔缺损4 例，右心房、室、肺动脉血栓1 例，肺动脉狭窄1 例，心脏瓣膜病7 例。行房间隔缺损修补术5 例，室间隔缺损修补术4 例，右心房、室、肺动脉取栓术1 例，肺动脉狭窄矫治术1 例，二尖瓣置换术5 例，二尖瓣成形+房间隔缺损修补术1 例，主动脉瓣置换+ 冠状动脉搭桥术1 例。所有患者否认有过敏史及鱼精蛋白用药史，均行完善的术前检查，有8 例术前存在轻、中度肺动脉高压，有手术指征，无明显手术禁忌证。

1.2 方法 除2 例经右第4 肋间前外侧切口进胸行房间隔缺损修补术外，其余病例均取胸骨正中切口。除了5 例在常温体外循环辅助下未停跳行房间隔缺损修补术外，其余患者均在浅、中度低温（26℃～32℃）体外循环下进行手术。所有患者采用吗啡0.1 mg/kg，东莨菪碱0.006 mg/kg，术前30 min 肌注。入手术室后，安置常规监护，选用18 G 留置针建立外周静脉通路。在局麻下行左侧桡动脉穿刺置管测直接动脉压。静脉缓慢推注地塞米松5～10 mg、咪唑安定0.05 mg/kg、依托咪酯乳剂0.2～0.3 mg/kg、芬太尼5～10 μg/kg 和维库溴胺0.1 mg/kg 进行全麻诱导气管插管。然后经右颈内静脉穿刺置入双或三腔静脉导管监测中心静脉压。静脉持续泵入异丙酚维持麻醉。间断追加芬太尼和维库溴胺维持镇痛和肌松。必要时泵注多巴胺等血管活性药物维持循环稳定。手术切皮开始前，测动脉血气和激活全血凝固时间(ACT)基础值，以利体外循环停机后对照。体外循环选用MAQUET HL 20 型人工心肺机和膜式氧合器。肝素化初始剂量为400 U/kg，待ACT＞480 s 开始转流。术中监测ACT 值，如ACT 值＜480 s 则追加肝素(1 mg/kg)。期间未使用超滤。体外循环结束，循环稳定10 min 后将鱼精蛋白与肝素之比按1.0～1.3∶1 计算总量，加5%氯化钙10 mL 由麻醉医生经中心静脉10～15 min 缓慢推注，注药完毕后10 min 左右监测ACT 和动脉血气，根据ACT 值追加鱼精蛋白，使ACT值恢复或接近术前生理值。

1.3 处理方法 鱼精蛋白给药过程中，密切观察有创动脉血压、中心静脉压、心率、气道阻力、心脏收缩力及饱胀度等的变化。无不良反应发生时，经中心静脉10～15 min 缓慢注完所需的鱼精蛋白。注射完毕后10min 监测ACT，并根据ACT 值追加鱼精蛋白，使ACT 值恢复或接近术前生理值。当发现鱼精蛋白不良反应时首先立即停止或减慢推注鱼精蛋白速度，酌情补充血容量，应用抗组胺药、激素、钙剂等对症处理或改由术者经升主动脉根部给药。鱼精蛋白注射完毕后10min 监测ACT，根据ACT 值酌情泵入鱼精蛋白和钙剂。同时应用多巴胺或肾上腺素维持循环。如效果仍不佳，必要时再次建立体外循环。所有病例均在鱼精蛋白注射完毕后15 min 行动脉血气分析，以观察PaO2的变化情况。

2 结果

290 例心内直视手术中发生鱼精蛋白不良反应18 例，发生率约6.2%。所有病例均在注药的同时或其后出现明显的呼吸和循环反应，从给药到出现不良反应的时间约为2～30 min。其中7 例注药2 min 内即出现一过性血压下降，中心静脉压无明显改变，经减慢推注速度，同时加快输血、输液速度后血压很快回升。5 例出现皮肤潮红、血压剧降、中心静脉压下降、心脏不够充盈，经加快体外循环动脉输血速度，补充血容量，并应用地塞米松、苯海拉明、葡萄糖酸钙，适当加大正性肌力药物用量等处理后病情逐渐平稳，继续在严密观察下缓慢注完剩余的鱼精蛋白。6 例注药后出现血压下降，气道阻力升高，心率减慢，中心静脉压升高，台上可见心脏右室及其流出道明显膨胀，心脏收缩无力呈蠕动状。立即暂停推注鱼精蛋白，抬高患者头位，改机控呼吸为手控呼吸，停止经体外循环动脉插管还血，静脉应用地塞米松、苯海拉明、硝普钠或硝酸甘油，加大多巴胺用量或增加使用肾上腺素，同时术者给予直接心脏按摩等处理后血压逐渐回升、心率加快，气道阻力渐渐下降，中心静脉压恢复正常。改由术者经升主动脉根部将剩余的鱼精蛋白缓慢注完，2 例因术者推注过快再次出现气道阻力升高，其余未再出现过敏反应。前7 例反应后PaO2（548 mmHg）和反应前（530 mmHg）比无明显差异。后11 例反应后（278 mmHg）PaO2和反应前（513 mmHg）比有明显降低（P＜0.05）。

3 讨论

心内直视手术体外循环结束、血流动力学稳定后，常需对体内残余肝素进行拮抗，使血液恢复正常的凝血状态。鱼精蛋白至今仍然是体外循环术毕中和肝素的最佳选择，但部分患者在使用中会产生过敏反应。其毒性反应分为3 种类型[2-3]。（1）低血压型：表现为血压轻至中度下降，输注鱼精蛋白速度过快时容易出现；（2）变态反应/类变态反应型：表现为皮肤、黏膜和内脏水肿，支气管痉挛，外周血管阻力和血压下降；（3）严重肺血管收缩型：表现为血压下降、右心室膨胀、肺动脉高压、气道压力增高、支气管痉挛或气管内溢出大量红色泡沫痰。本组低血压型有7 例；变态反应/类变态反应型5 例；严重肺血管收缩型6 例。

严重的鱼精蛋白过敏多在注射过程中或注射后5～15 min内发生[4]。本组从给药到出现不良反应的时间约为2～30 min，与以上报道基本相符。鱼精蛋白与肝素形成的复合物可促使组胺释放，引起外周血管阻力降低，血压迅速下降。同时支气管及肺动脉痉挛使气道阻力和肺动脉压明显升高，可导致右心室膨胀。因所有病例均经中心静脉人为推注给药，难以做到速度均匀，发生低血压型反应7 例注药后很快出现反应，考虑可能系输注速度过快所致。经对症处理，症状很快好转。对PaO2无明显影响。另外11例因体循环低血压伴有大量肺毛细血管渗出，使肺顺应性下降，加上通气/血流比例失调，从而导致PaO2降低[5]。这一改变持续时间有多长及是否对术后恢复有大的影响还有待进一步观察。

鱼精蛋白毒性反应与给药方式、给药速度密切相关。经外周静脉输注鱼精蛋白发生毒性反应者较经中心静脉快速滴注者少[6]。也有学者认为经左房或主动脉注射对减少鱼精蛋白的不良反应有明显效果，倾向于鱼精蛋白从左心系统注射[7]。原因是经升主动脉根部注射鱼精蛋白，在到达肺脏之前，大多数形成“肝素鱼精蛋白复合物”并被稀释。有研究表明，鱼精蛋白可刺激肥大细胞释放组胺，而“肝素鱼精蛋白复合物”却不能。因此对心功能较差，特别是有肺动脉高压患者应谨慎地、缓慢地通过左心系统或周围静脉给予鱼精蛋白，同时监测中心静脉压、肺动脉压、气道压力以及心脏外观，发现异常，立即停止输注鱼精蛋白，并给予正性肌力药物，直到右心功能恢复正常[8]。对肺动脉高压型变态反应者也可静注丙泊酚，能够迅速降低患者肺动脉压力，改善患者循环状况[9]。如出现心肌收缩无力，心脏饱满膨胀，心率血压急速下降时，在给予直接心脏按摩的同时，迅速静脉给予肾上腺素及多巴胺。本组所有病人经及时准确地判断与处理，无1 例发生不良后果。

本组病例鱼精蛋白不良反应发生率达6.2%。可能和体外循环中未使用超滤有一定的关系。因超滤可降低停机后炎性因子的血浆浓度，而这些炎性反应及炎性因子也正是鱼精蛋白严重不良反应的重要因素[10]。

本研究通过学习总结充分认识到预防和处理鱼精蛋白毒性反应尤为重要，有以下几点体会：（1）注药前作好抢救准备，备好必要的抢救药品。注射鱼精蛋白前最好先静注H1或H2受体拮抗剂，加深麻醉，防止浅麻醉下鱼精蛋白引起的严重心脏事件[11]。注药速度应缓慢并密切观察有创动脉血压、中心静脉压、心率、气道阻力、心脏收缩力及饱胀度等的变化，及时做出准确的判断，采取正确的治疗手段。（2）对术前肺动脉压高，术中CPB 和主动脉阻断时间较长者，宜采用经左房或主动脉根部缓慢推注首剂鱼精蛋白的方法，以减少鱼精蛋白毒副反应的发生[7，12]。（3）CPB 中尽量采用超滤技术来降低鱼精蛋白不良反应的发生率[10]。（4）老年人心肺功能下降，血管硬化，心肺血管调节功能失常，鱼精蛋白对心脏的抑制和血管的舒张作用加强了心血管功能的下降，导致低血压发生。故鱼精蛋白应稀释后使用，静推时间延长[13]。（5）CPB装置常规于在CPB 结束、输注鱼精蛋白后10 分钟、循环稳定后再撤除，以便发生严重鱼精蛋白毒性反应，如右室过度膨胀者，其它措施尚不能到位时，可立即采用切开右室减轻右室膨胀这一行之有效的急救措施。（6）术前对海生动物过敏者、输精管切除、血液透析用过鱼精蛋白或糖尿病术前用鱼精蛋白锌胰岛素治疗者，血液中可能产生抗鱼精蛋白抗体，过敏反应发生率可能增加，应慎用本品，建议在使用过程中提高警惕，严密观察病情变化，注射鱼精蛋白前预防性使用抗过敏药物。

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