抗结核药物致超敏反应32例临床分析

邓国防 雷建平 邓群 吴于青

在结核病化疗过程中，多种药物联合长期应用较易发生过敏反应，表现为皮疹、药物热或过敏性休克等症状，发生率可达6.7%[1]，其中少数超敏反应可导致严重后果甚至危及患者生命。笔者收集了江西省胸科医院2006年1月至2012年12月收治的32例出现超敏反应的患者进行临床分析，现报告如下。

资料和方法

一、一般资料

回顾性分析江西省胸科医院2006年1月至2012年12月收治的结核病患者服用抗结核药后出现超敏反应患者32例(简称“超敏组”)，其中男21例，女11例，年龄19～74岁，平均(35.7±4.2)岁；同期发生过敏反应但非超敏反应(简称“非超敏组”)患者32例，男19例，女13例，年龄18～72岁，平均(34.9±5.1)岁。所有患者均为初治结核病患者，抗结核治疗方案药物均采用异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)。

二、诊断标准

抗结核药物超敏反应诊断标准：(1)药疹诊断标准：发病前无皮疹史及有明确的抗结核药服药史，服抗结核药期间出现全身性皮疹，经皮肤科医师会诊排除其他因素所致皮疹；(2)药物热诊断标准：使用抗结核药物前无发热史，服用抗结核药期间出现发热，排除其他病因或因素所致发热，停用抗结核药后体温正常；(3)药物性重度肝损害诊断标准：按照Roussel Uclaf因果关系评价法的诊断标准[2]及文献[3]中关于符合肝脏重度损伤的标准；同时排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨细胞病毒性肝炎，EB(Epstein-Barr)病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等，排除心功能不全或其他原因所致肝功能损害；(4)药物性肾损害诊断标准：发病前肾功能[血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)]正常，无肾脏疾病史及有明确的抗结核药服药史，服抗结核药期间出现肾功能损害，经肾科医师会诊排除其他因素所致肾功能损害；(5)血小板减少诊断标准：发病前血小板正常，无血液疾病史及有明确的抗结核药服药史，服抗结核药期间出现血小板减少(PLT<50×109/L)，经血液科医师会诊排除其他因素所致血小板减少。

三、方法

1. 患者收集方法：通过查阅住院病历，门诊病历以及电话回访，收集入选患者的基本资料，临床表现及治疗情况。

2. 治疗方法：所有超敏组患者入院后即停服所有抗结核药物，并给予以下治疗：还原型谷胱甘肽护肝、糖皮质激素(甲泼尼龙琥珀酸钠)、氯雷他定、葡萄糖酸钙，维生素C等抗过敏；4例患者因多脏器功能障碍行持续血液滤过治疗。非超敏组患者入院后停服抗结核药物，并给予氯雷他定、葡萄糖酸钙，维生素C等抗过敏治疗。

四、统计学处理

使用SPSS 13.0软件进行统计学处理；以t检验对计量资料进行统计分析，在α=0.05双侧检验水准下，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床表现及实验室检查

1.两组患者年龄，临床症状出现时间和住院天数对比：表1结果表明，超敏组患者症状出现时间早于非超敏组，住院时间长于非超敏组，两者之间比较差异有统计学意义 (P<0.01)。

表1 两组患者一般情况和临床症状比较

2.两组患者肝肾功能及血小板检查结果对比：表2结果表明，超敏组患者肝肾功能损害程度及血小板减少程度明显重于非超敏组，两者之间比较差异有统计学意义(P<0.01)。

3. 两组患者过敏药物、预后进行对比：表3结果表明，超敏组有2例患者死亡。

表2 32例患者肝肾功能损害比较

表3 两组患者过敏药物、预后比较

二、预后

32例超敏组患者在江西省胸科医院经治疗后有28例治愈，另外4例转外院行血液持续滤过治疗，2例治愈，2例经积极救治后死亡。死亡患者均为重症肝炎、急性肾衰竭合并有弥散性血管内凝血(DIC)，最后死于多脏器功能衰竭。32例非超敏组患者均在江西省胸科医院得到临床治愈。

讨 论

一、 抗结核药物超敏反应发生机制

据文献报道，药物超敏综合征(drug-induced hypersen-sitivity syndrome，DIHS)是以发热、皮疹、伴有脏器功能衰竭，多以服药后1～8 周内出现为特征的一系列严重反应，是以巨噬细胞、T淋巴细胞激活和细胞因子释放免疫的介导反应，包括皮肤、造血系统和肝脏、肾脏都易受到损害[4]。抗结核治疗过程中易出现药物不良反应，可致药物性肝损害、皮疹及胃肠道反应、血液系统异常、肾功能衰竭等超敏反应，严重时可危及患者生命。其发病机制尚不明确，但病毒再活化、药物解毒功能缺陷及免疫机制是研究热点。

二、抗结核药物超敏反应临床特征

本研究两组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)，提示患者发生超敏反应和非超敏反应与年龄无明显相关性。但多数发生在中青年段，可能与人体免疫状态有关。

超敏组患者肝肾功能损害及血小板下降程度较非超敏组明显严重，两者之间比较有统计学意义(P<0.01)。提示重要脏器功能严重受损是DIHS患者的危险信号，临床医生应引起高度重视和防范，尽可能防止病情进一步恶化，以免危及患者生命。超敏组患者服药后出现一系列过敏反应，肝肾功能受损尤其严重，虽经积极对症治疗，仍难以短期内控制因变态反应所致的病情进展，出现4例急性重型肝炎和急性肾功能衰竭，2例患者死于多脏器功能衰竭。

从研究可以看出，发生过敏反应最多的是INH、RFP，其次是PZA、EMB，这对临床医生在试药脱敏治疗顺序中具有一定的参考意义，对于尽量避免试药再次出现严重的超敏反应提供了有益的临床依据。

三、抗结核药物超敏反应处理策略

患者一旦出现超敏反应，病情进展迅速，需要尽早诊治，应立即停用所有抗结核药物，使用抗过敏药物治疗，尤其是早期应使用糖皮质激素，首选甲泼尼龙琥珀酸钠，由于此药起效迅速、代谢快、副作用相对偏少、抗过敏反应强，可短时间内发挥作用，阻止病情进一步恶化。

笔者体会，治疗DIHS患者不宜使用多种护肝及护肾药物，尤其是生物免疫制剂，在机体高敏状态下更容易激起强烈的过敏反应，应尽量避免使用。待过敏反应完全消退后再逐一小剂量试用抗结核药物，通常顺序为：EMB→PZA →INH，避免再次试用RFP，可酌情试用Lfx或Rft等。文献报道RFP引起药物超敏反应的程度和频率居首位，有多例RFP引起的过敏性休克、剥脱性皮炎、肾衰竭等致患者死亡的报告[5]，故笔者认为RFP的试用应十分慎重。至于具体如何试药、试药顺序及流程均无统一模式，国内外亦无规范可循，应根据患者病情实施个体化试药治疗原则，这也是临床医生时常遇到的困惑和难题。

由于抗结核药物的过敏反应具有不可预测性、仅发生在某些人或人群(特异体质)、与用药剂量和疗程无明显相关、在实验动物模型上常无法复制、具有免疫异常的指征[2]，是当前研究相对滞后的主要因素。但近年来，国内外学者已经研究证实人体人类白细胞抗原(HLA)基因多态性可能与药物过敏反应的发生有重要关系[6-8]，但是否抗结核药物亦是如此？目前不清楚，期待今后会有更多的循证医学证据，以便指导临床实践。

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