覆膜和裸金属支架姑息性治疗远端恶性胆管梗阻的meta分析

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(复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032)

远端恶性胆管梗阻是由远端胆管系统或胆管附近恶性病变，如远端胆管肿瘤、壶腹周围癌、胰腺癌等引起的胆管梗阻，可引起进行性加重的梗阻性黄疸，导致肝脏功能迅速恶化，并易引起严重的感染、胃肠道出血和肾衰竭，病死率极高[1]。由于大多数病人就诊时已属疾病晚期，肿瘤切除率较低，因此，胆管内置入塑料或自体膨胀式金属支架进行姑息性减压治疗，对于缓解病人梗阻性黄疸症状，提高其生活质量至关重要[2]。与塑料支架相比，自体膨胀式裸金属支架(USEMS)可以明显延长支架的通畅时间，缩短病人的住院时间[3]。为了防止肿瘤向支架内生长，进一步延长通畅时间，自体膨胀式覆膜金属支架(CSEMS)被发明并应用于临床。然而，临床实践及随机对照实验中CSEMS的治疗效果是否优于USEMS并无统一结论。本研究通过整合目前可以搜索到的全部随机对照实验资料，比较CSEMS与USEMS治疗远端胆管恶性梗阻的利与弊。

1 材料与方法

1.1 材料来源

通过计算机分别在MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library及web of knowledge(1994年1月—2013年5月)、CBM(1994年1月—2013年1月)、VIP(1994年1月—2013年1月)、CNKI(1994年1月—2013年5月)及万方数据库(1994年1月—2013年5月)进行相关资料的检索。英文检索词包括pancreatic neoplasms、bile duct neoplasms、bile duct obstruction、bile duct diseases、cholestasis、obstructive jaundice、covered self-expandable metal stent、uncovered self-expandable metal stent、stents、endoprosthesis及 randomized controlled trials。中文检索词包括胰腺肿瘤、胆管肿瘤、胆管梗阻、胆汁淤积、内镜、覆膜金属支架、裸金属支架、金属支架及随机对照实验。对所有检索到的文献，通过查阅其参考文献扩展检索的范围，以尽量增加随机对照文献资料。

1.2 纳入标准

①研究类型：随机对照实验(RCTs)并且没有发表状态(期刊全文、会议简报、摘要或书信)的限制。研究文献的语种限制为英语及中文。②研究对象：采用CSEMS或USEMS置入进行姑息性治疗远端恶性胆管梗阻的病人。③干预措施：比较CSEMS或USEMS对远端胆管恶性梗阻的临床治疗效果。④测量指标：支架在置入后3、6及12月的通畅率、支架的通畅时间、病人的生存时间及胆管复发梗阻、支架移位(有十二指肠乳头切开或无)、胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、穿孔、出血、住院时间、肿瘤的长入(通过网眼长入)、肿瘤的过度生长(支架的远端和近端)情况等。

1.3 质量评价与资料提取

由两名研究者按设计好的表格提取文献资料并进行质量评价，如遇分歧，通过讨论解决，必要时由第3名研究人员协助解决。纳入研究的方法学质量按照Cochrane系统评价手册中关于随机对照质量评价标准进行评价，包括随机分配方法是否正确、分配方案是否隐藏、是否使用盲法、数据是否完整及是否选择性报告研究结果。

1.4 统计学分析

采用Cochrane协作网提供RevMan 5.2软件进行meta分析。首先用卡方检验分析纳入研究结果的异质性。各效应量均以95%可信区间(CI)表示。当各研究间没有统计学异质性时(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；若存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。二分类变量以比数比(OR)为疗效分析统计量；连续性变量采用加权均数差(WMD)处理，各效应量均以95%CI表示。

2 结 果

2.1 纳入研究的文献

共检索到12篇比较CSEMS与USEMS的随机对照实验文献，均为英文，其中全文6篇[4-9]，会议摘要6篇[10-15]，共1 296例研究对象。纳入的文献分别来自美国、瑞典、韩国、日本及新西兰等，最大样本量为400例[6]，最小样本量为43例[11]，USEMS组共639例，CSEMS组共657例，其中涉及部分覆膜支架研究的文献4篇[4-6,10]，涉及完全覆膜支架与部分覆膜支架混合研究的文献2篇[7-8]，不清楚是部分还是完全覆膜支架研究的文献5篇[11-15]，涉及完全覆膜支架研究的文献1篇[9]。2篇文献中支架为经皮置入[7-8](图1)。纳入研究的偏倚和基线资料见表1、2。连续性变量数据资料见表3。

2.2 支架置入后3、6、12月的通畅率

本文3篇文献[4,6,8]包含了592例病人，报道了置入后3月支架通畅率。4篇文献[4-6,8]包含721例病人，报道了支架置入后6和12个月的通畅率。统计结果显示，CSEMS与USEMS在置入后3、6及12个月时通畅率比较差异无显著性(OR=1.25～1.82;95%CI0.63～5.25;P>0.05)。

2.3 支架通畅时间

本文10篇文献报道了1 136例病人支架通畅时间，所得结果用中位数[5,9,11,13-13]、区间[4]或第一四分位数[6]表示，仅KROKIDIS等[7-8]的2篇文献使用均值与标准差表示，所以无法进行meta分析。其中5篇文献[4,7-8,11,15]表明CSEMS组保持通畅的时间更长且差异具有显著性。4篇文献[5,6,9,13]表明CSEMS组与USEMS组相比，支架通畅时间差异无显著性。1篇文献[14]表明USEMS组保持支架通畅的时间更长且差异具有显著性(表3)。

2.4 生存时间

本文6篇文献[4-9]提供了849例病人的生存时间。其中5篇文献[4-6,8-9,11]所提供的数据以中位数(Median)、区间(R)或四分位间距(IQR)表示，无法合并进行meta分析，但是结果都表明CSEMS组与USEMS组间差异无显著性。而2010年KROKIDIS等[7]的文献中报道CSEMS组病人的生存时间明显长于USEMS组，且差异具有显著性。见表3。

2.5 支架移位

本文9篇文献[4-8,10,12,14-15]报道了1 108例病人支架移位情况，结果表明，CSEMS组支架移位概率明显高于USEMS组(OR=9.91;95%CI2.98～32.95;P<0.01)。

2.6 胰腺炎

本文8篇文献[4-5,7-9,12,14-15]报道了1 070例病人支架置入后发生胰腺炎情况，结果表明CSEMS组与USEMS组发生胰腺炎的概率差异无统计学意义(OR=1.35;95%CI0.60～3.07;P>0.05)。

2.7 胆囊炎

本文7篇文献[4-8,14-15]报道了支架置入后888例病人发生胆囊炎的情况，结果表明CSEMS组病人患胆囊炎的概率无明显提高，两组间比较差异无显著性(OR=1.07;95%CI0.42～2.73;P>0.05)。

2.8 胆管炎

本文3篇文献[6,12,14]报道了支架置入后561例病人发生胆管炎情况， CSEMS组与USEMS组发生胆管炎的概率差异无显著性(OR=0.98;95%CI0.26～1.63;P>0.05)。

2.9 出血

本文4篇文献[4,6-8]报道了支架置入后652例病人出血情况， CSEMS组与USEMS组发生出血的概率差异无显著意义(OR=0.45;95%CI0.12～1.64;P>0.05)。

2.10 穿孔

本文4篇文献[5-7,12]报道了支架置入后703例病人发生胆管穿孔情况，CSEMS组与USEMS组发生胆管穿孔概率差异无显著性(OR=2.48;95%CI0.57～10.81;P>0.05)。

2.11 住院时间

本文2篇文献[7-8]报道了140例病人的住院时间，其结果以平均数(Mean)与标准差(SD)表示，合并结果进行meta分析，CSEMS组与USEMS组平均住院时间差异无显著意义(0.27 d;95%CI0.70～0.15;P>0.05)。见表3。

2.12 复发胆管梗阻

本文9篇文献[4-9,12,14,15]报道了1 130例病人支架置入后胆管梗阻复发情况，CSEMS组与USEMS组胆管梗阻复发概率差异无显著意义(OR=0.98;95%CI0.39～1.06;P>0.05)。

2.13 肿瘤长入

本文8篇文献[4-8,10,14,15]报道了994例病人肿瘤长入支架情况， CSEMS组发生肿瘤长入支架概率明显小于USEMS组(OR=0.15;95%CI0.05～0.45;P<0.01)。

2.14 肿瘤过度生长

本文8篇文献[4-8,10,14,15]报道了994例病人支架两端肿瘤过度生长情况， CSEMS组发生肿瘤过度生长概率明显高于USEMS组(OR=1.87; 95%CI1.06～3.30;P<0.05)。

3 讨 论

覆膜金属支架发明的主要目的是延长支架的通畅时间，降低支架阻塞率。然而对目前发表的所有相关文献进行合并meta分析后发现，在支架置入后的3、6及12个月，CSEMS与USEMS的支架通畅率并无显著差别，而且两组病人发生再次胆管梗阻的概率也并无显著差别。进一步分析CSEMS是否提高了支架的通畅时间，结果显示，搜索得到的实验数据以不同的形式进行统计，并且把支架再阻塞、支架脱落和病人死亡都归为支架通畅的截止时间，而无统一的度量标准。尽管我们尝试联系文献的作者，但是一些关键数据仍然缺失，所以限制了对实验资料的meta分析。但是我们对影响CSEMS通畅的多种因素进行分析后显示，虽然CSEMS发生肿瘤长入的概率更小，但伴有肿瘤的过度增长及支架移位概率的增高。可见虽然覆膜阻挡了肿瘤从支架网孔长入，但是这种作用的益处却可因支架两端肿瘤的过度生长及支架的移位而抵消。此外，除了肿瘤所致梗阻外，食物的阻塞以及支架与十二指肠乳头的距离也是非常重要的原因，但是由于文献中缺少对此的具体描述，本研究无法确定食物阻塞是否与支架至十二指肠乳头的距离相关。进一步分析支架置入的方式，研究显示KROKIDIS 等[7-8]的实验中支架为经皮置入，实验结果表明，CSEMS可保持支架通畅的时间更长，其余实验中支架为内镜下逆行置入。本研究对相关文献进行了搜索，遗憾的是并未搜查到经皮与逆行置入支架治疗胆管梗阻的随机对照实验研究，所以我们不能明确经皮置入的效果是否优于内镜下逆行支架置入，但是因为支架由不同部位置入，细菌的暴露情况及支架置入的角度均可能影响到两种方法的临床效果。

图1 文献筛选流程图

SMITS[10]ISAYAMA[4]LEE[11]GONZALEZ-HUIX[12]CHO[13]TELFORD[5]KULLMAN[6]KROKIDIS[7]KROKIDIS[8]KIM[14]KITANO[15]UNG[9]

表2 12个随机对照实验的基线资料

表3 连续性变量资料

注：Q1:第一四分位数。

此外，通过分析6篇报道病人生存时间的文献显示，其中5篇文献[4-6,8,9]中两组病人的生存时间均无显著性差异，只有2010年KROKIDIS等[7]在1篇文献中报道CSEMS可显著提高病人的生存时间。而KROKIDIS 等[8]在2011年的实验中扩大了两组病人的数量，结果表明两组病人的生存时间并无显著性差异。因此，KROKIDIS等[7]2010年实验中病人生存期的差异很可能是由于实验病人样本量不足所造成的。

与金属支架的置入相关的并发症包括胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管出血及穿孔等，与远端胆管恶性梗阻病人的生活质量密切相关，而通过对相关文献资料的meta分析显示，与USEMS组病人相比，置入CSEMS的病人发生胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管出血及穿孔的概率差异并无显著性。

综上所述，与USEMS相比，CSEMS的优势并不明确，CSEMS并不能提高远端胆管恶性梗阻病人在3、6及12个月的支架通畅率以及病人的生存时间，并且不能确切表明可显著提高支架的通畅时间，以及不能显著减少病人发生胰腺炎、胆囊炎、胆管炎、胆管出血及穿孔等并发症的概率。

[参考文献]

[1]BROWN K T, COVEY A M. Management of malignant bi-liary obstruction [J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2008,11(1):43-50.

[2]KIM J H. Endoscopic stent placement in the palliation of malignant biliary obstruction [J]. Clin Endosc, 2011,44(2):76-86.

[3]DAVIDS P H, GROEN A K, RAUWS E A, et al. Rando-mised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction [J]. Lancet, 1992,340(8834/8835):1488-1492.

[4]ISAYAMA H, KOMATSU Y, TSUJINO T, et al. A prospective randomised study of “covered” versus “uncovered” diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction [J]. Gut, 2004,53(5):729-734.

[5]TELFORD J J, CARR-LOCKE D L, BARON TH, et al. A randomized trial comparing uncovered and partially covered self-expandable metal stents in the palliation of distal malignant biliary obstruction [J]. Gastrointest Endosc, 2010,72(5):907-914.

[6]KULLMAN E, FROZANPOR F, SODERLUND C, et al. Covered versus uncovered self-expandable nitinol stents in the palliative treatment of malignant distal biliary obstruction: results from a randomized, multicenter study [J]. Gastrointest Endosc, 2010,72(5):915-923.

[7]KROKIDIS M, FANELLI F, ORGERA G, et al. Percuta-neous treatment of malignant jaundice due to extrahepatic cholangiocarcinoma: covered Viabil stent versus uncovered Wallstents [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010,33(1):97-106.

[8]KROKIDIS M, FANELLI F, ORGERA G, et al. Percutaneous palliation of pancreatic head cancer: randomized comparison of ePTFE/FEP-covered versus uncovered nitinol biliary stents [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2011,34(2):352-361.

[9]UNG K A, STOTZER P O, NILSSON A, et al. Covered and uncovered self-expandable metallic hanarostents are equally efficacious in the drainage of extrahepatic malignant strictures: results of a double-blind randomized study [J]. Scand J Gastroenterol, 2013,48(4):459-465.

[10]SMITS M E, RAUWS E, GROEN A K, et al. Preliminary-results of a prospective randomized study of partially covered wallstents vs noncovered wallstents [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 1995,41(4):416.

[11]LEE S H, CHA S W, CHEON Y K, et al. A randomized controlled comparative study of covered versus uncovered self-expandable metal stent for malignant biliary obstruction [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2004,59S(5):B188.

[12]GONZALEZ-HUIX F, HUERTAS C, FIGA M, et al. A randomized controlled trial comparing the covered (CSEMS) versus uncovered self-expandable metal stems (USEMS) for the palliation of malignant distal biliary obstruction (MDBO): interim analysis [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2008,67(5):B166.

[13]CHO Y D, CHEON Y K, YOO K S, et al. Uncovered versus covered self-expanding metallic stents for inoperable malignant distal biliary obstruction: a prospective randomized multicenter study [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2009,69(5): B137.

[14]KIM J H, LEE Y, HWANG J C, et al. A prospective compa-rison of covered and uncovered self expandable metal sterns for the palliation of distal malignant biliary obstruction [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2010,71(5):B301.

[15]KITANO M, YAMASHITA Y, TANAKA K, et al. Drastic improvement of patency of covered self-expandable metal stents for distal biliary obstruction caused by pancreatic carcinomas: a randomized multicenter study comparing covered and uncovered stents [J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2012,75S(4):123.