青霉素钠与钠钾镁钙葡萄糖注射液的配伍稳定性

杨 静，刘自玲，杨 建，李军沂，张馨予，宋和娣，孟凡成

青霉素为β－内酰胺类抗生素，对敏感的革兰阳性球菌和杆菌有较强抑制作用，临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。因不稳定，易降解，引发过敏反应，其安全性备受关注［1］。钠钾镁钙葡萄糖注射液作为新一代醋酸平衡液，其组成成分与人体细胞外液基本相同，用于补充水分与维持体内电解质平衡，能有效纠正酸中毒，并保护肝肾功能［2］。因临床需要，常将两者配伍使用，但两者配伍稳定性如何，目前尚未见报道。本试验模拟临床用药浓度，在0℃和35℃下考察青霉素钠在钠钾镁钙葡萄糖注射液中的稳定性，为临床用药提供参考。

1 仪器与试药

PHS－3C 型酸度计;GWJ－4 型不溶性微粒检测仪;Agi-Lent1200 型高效液相色谱仪;CP225D 型电子天平;ALC 型电子天平;水为纯化水，其余试剂均为分析纯。青霉素对照品(中国食品药品检定研究所，批号13047－201005);注射用青霉素钠(市售品，规格为160 万单位);钠钾镁钙葡萄糖注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号13061144)。

2 方法与结果

2.1 样品溶液的配制 按照临床使用浓度，取10 支注射用青霉素钠加入10 mL 钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解，溶解后再稀释到500 mL(48 mg/mL)，摇匀，备用。

2.2 外观、不溶性微粒及pH 变化 将2.1 项下所配溶液置室温下分别于0，1，2，4，6，8 h 考察外观、不溶性微粒及pH 值变化，同时以钠钾镁钙葡萄糖注射液为空白。见表1。

2.3 含量测定

2.3.1 色谱条件 色谱柱为Phenomene ×C18 柱(200 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相A 为0.5 moL/L 磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH 至3.5)－甲醇－水(10:30:60)，流动相B 为0.5 moL/L 磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH 至3.5)－甲醇－水(10:50:40)，使用时以流动相A－流动相B(70:30)为流动相;检测波长为225 nm，流速为1.5 mL/min，柱温为25℃，进样量为20 μL。

表1 8 h 内配伍液的外观、pH、不溶性微粒变化

2.3.2 溶液配制 精密称取青霉素对照品适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1 mL 中约含1 mg 的溶液，作为对照品溶液。精密称取注射用青霉素钠(批号S121105)适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制得每1 mL 中约含青霉素1 mg 的溶液，作为供试品溶液。并以钠钾镁钙葡萄糖注射液为空白溶液。

2.3.3 系统适应性试验 取2.3.2 项下3 种溶液各20 μL，注入液相色谱仪，在既定色谱条件下，依法测定。结果表明，在青霉素主峰位置无其他干扰峰出现，分离度大于8，理论塔板数大于8 000，色谱图见图1。

2.3.4 方法学考察 线性关系考察:精密称定青霉素对照品500.15 mg 至100 mL 容量瓶中，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL 中含青霉素5.0015 mg的溶液。分别精密吸取该溶液5 mL，8 mL，10 mL，12 mL，15 mL 分别至50 mL 容量瓶中，用钠钾镁钙葡萄糖注射液稀释至刻度，分别得到含青霉素0.500 15 mg/mL，0.800 24 mg/mL，1.000 3 mg/mL，1.199 4 mg/mL，1.502 0 mg/mL 的溶液。以上每个浓度点测定3 次，进样20 μL，计算每个浓度点的峰面积平均值。结果青霉素对照品在0.500 15～1.502 0 mg/mL浓度范围内与峰面积呈良好线性关系;以对照品浓度(mg/mL，X)为横坐标、峰面积(Y)为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y=7521X+354.00，r= 0.9995(n=5)。

重复性试验:精密称取同一批注射用青霉素钠样品(批号为S121105)共6 份，制成每1 mL 中约含青霉素钠1 mg 的溶液，按样品测定方法测定。结果RSD 为0.7%，表明方法重复性良好。

图1 高效液相色谱图

表2 青霉素钠加样回收试验结果(n=9)

加样回收试验:精密称取青霉素对照品20.11 mg，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至20 mL，浓度为1.005 5 mg/mL，作为对照溶液，进样，峰面积为9 304.1。精密称取注射用青霉素钠1 043.30 mg，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解并稀释至1 000 mL，摇匀，制成每1 mL 中含青霉素钠1.043 3 mg 的溶液，作为样品溶液A，进样，峰面积为8 259.5。各精密称取青霉素钠16，20，24 mg 置20 mL 量瓶中，加样品溶液A 溶解并稀释至刻度，作为样品溶液B，每个质量浓度各3 份。进样，以峰面积计算回收率，见表2。

2.3.5 配伍结果 精密称取注射用青霉素钠适量，用钠钾镁钙葡萄糖注射液溶解，制成每1 mL 中约含青霉素48 mg 的溶液，平均分成4 份，分别置于35℃光照、35℃避光、0℃光照、0℃避光下保存。于0，1，2，4，6，8 h 取各条件下的供试品溶液，精密量取5 mL 并用钠钾镁钙葡萄糖注射液稀释至250 mL后立即进样，进样20 μL。以0 h 含量为100.0%计算各时间点的药物相对百分含量。见表4。

表3 注射用青霉素钠与输液配伍后杂质含量变化

表4 注射用青霉素钠与输液配伍后药物含量变化

3 讨论

青霉素钠水溶液不稳定，在酸性溶液中易降解(最稳定pH 为6.8)［3］，其降解产物又能改变溶液酸度，所以注射用青霉素钠与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍后，溶液pH 不断变化，由0 h 的5.27 变为5.04，下降了0.23 个点。而物质的溶解度又受溶液pH 影响，进而导致不溶性微粒数下降。从表3 和表4 可知，两者的配伍液在不同温度、光照条件下，都有不同程度的降解，其中受温度的影响更加显著。温度越高，降解越快，杂质越多。0℃避光、光照条件下，8 h 时药物含量为初始含量的95.98%和97.04%，而35℃条件下，药物的含量仅为初始值的88.96%和88.79%。杂质方面，0℃光照条件下，4 h 时总杂为1.3%，超出法规限度［4］，只在2 h 内配伍稳定;而35℃条件下，1 h 时总杂已达到2.2%和1.5%，说明高温环境下应避免将两者配伍使用。

为保证临床用药的安全性，除了需要降低环境温度，还可采取多次给药，每次现用现配，并选用100 mL 或250 mL 输液进行稀释的方法，在不超过每分钟50 万单位的给药速度下，尽量缩短给药时间，减少药物的降解。

［1］吴 疆，李江毓.注射用青霉素钠稳定性考察［J］.黑龙江医药，2007，20(2):166-167.

［2］包春华，丁式敏，丁香翠，等.钠钾镁钙葡萄糖注射液(乐加)用于手术输液中的安全性研究［J］.海峡药学，2011，23(12):22-23.

［3］张淑芳，孙文武，向 星.青霉素钠在葡萄糖输液中配伍维生素C 注射液的稳定性实验［J］.中国医院药学杂志，1989，9(11):561-562.

［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:426.