达村斯（Darzens）缩合反应的研究与应用进展

张珊珊，郑土才，邱欢欢，聂孝文，况庆雷

（1.衢州学院化学与材料工程学院，浙江衢州324000；2.江西吉翔医药化工有限公司，江西乐平333300）

经典的Darzens缩合反应主要是指碱催化下α－卤代酸酯与羰基化合物醛或酮反应生成α，β－环氧酸酯（缩水甘油酯）的反应，环氧酸酯经水解、脱羧和重排生成碳原子增加的羰基化合物［1－2］。

Darzens缩合反应在实际生产中具有广泛的应用，在许多天然化合物、医药、香料等的合成中起着关键的作用［1－2］。

Darzens缩合反应机理一般为：α－卤代酯首先被碱夺去质子形成碳负离子，亲核进攻醛或酮的羰基得到氧负离子，再发生分子内的亲核取代形成环氧结构。近年来，Darzens缩合反应得到很大的发展［3－4］，活泼卤代烃和羰基化合物的范围有了较大的扩展，缩合产物α，β－环氧化合物的进一步转化也更为丰富。特别需要指出的是，Darzens缩合反应一般形成1～2个新的手性中心，因此不对称Darzens缩合反应特别是不对称催化Darzens缩合反应得到了广泛的重视。同时，氮杂Darzens缩合反应也取得了很大的进展，展现出广阔的应用前景。

作者在此对Darzens缩合反应的最新研究进展进行综述，以激发更多的Darzens缩合反应研究。

1 α－卤代腈、α－卤代酮、α－卤代砜等与醛、酮的Darzens缩合反应

王永超等［5］报道了氯乙腈与苯甲醛在苄基三乙基氯化铵／氢氧化钾／四氢呋喃中缩合制得心血管药地尔硫艹卓中间体α，β－三元环氧腈（化合物1），收率50%～75%（n＝5，n表示实例数，下同）。

向伟国等［6］在西洛司特衍生物的研究中，报道了4－（3－环戊氧基－4－甲氧基苯基）－4－氰基环己酮与氯乙腈的Darzens缩合、重排、水解制备顺－4－（3－环戊氧基－4－甲氧基苯基）－4－氰基环己甲酸，缩合收率74.1%，重排水解收率75.2%。

吴龙火等［7－8］以间苯二酚和DL－苹果酸为原料，经Pechmann反应、Reimer－Tiemann反应、Darzens缩合、Wittig缩合等合成了天然产物phebalosin和murracarpin，其中8－甲酰基－7－甲氧基香豆素与氯丙酮在无水碳酸钾／乙腈中的Darzens缩合收率为50.4%。

李记太等［9］报道了α－卤代苯乙酮与苯甲醛在氢氧化钠溶液中缩合制备2，3－环氧－1，3－二芳基丙酮，传统方法收率为58%～82%（n＝5），超声辐射方法收率为52%～98%（n＝11），超声辐射加相转移催化方法收率为62%～96%（n＝9）。

Sharifi等［10］报道了α－氯代苯乙酮与芳醛在KF／Al2O3存在和无溶剂条件下进行Darzens缩合，得到反式选择性的α，β－环氧酮，收率83%～99%（n＝10），具有反应条件温和、选择性高（几乎全生成反式产物）等特点。

李磊等［11］报道了无溶剂、碱性条件下用研磨的方法使芳醛与α－氯代苯乙酮发生Darzens缩合反应，生成反式环氧化合物，收率82%～87%（n＝8）。

王进贤等［12］报道了芳醛和α－溴代苯乙酮在镁粉／乙醇体系中、TMSCl催化下合成环氧酮类化合物，收率67%～96%（n＝13）。

Ottersbach等［13］报道了2－溴－4，6－二甲氧基苯并呋喃－3－酮与芳醛在甲醇钠／甲醇中缩合得到3－羟基－2－芳基黄酮（化合物2）。其中3，4－二甲氧基苯甲醛收率8%，其余收率38%～45%（n＝3）。推测反应先生成Darzens缩合产物（化合物3），再开环重排得到化合物2。

Rapi等［14］报道了以基于D－葡萄糖或D－甘露糖的手性冠醚（化合物4或5）为相转移催化剂的α－卤代酮与芳醛的不对称Darzens缩合反应。如4－苯基－α－氯苯乙酮与芳醛在化合物4催化下的Darzens缩合，收率为48%～76%（n＝13），ee值40%～96%；2－氯－1－四氢萘酮与芳醛在化合物4催化下的Darzens缩合，收率为51%～90%（n＝12），ee值32%～75%。表明芳醛上的取代基对收率和ee值的影响很大。

Watanabe等［15］报道了C2对称性的硒化物（化合物6）与氢氧化锂形成的路易斯酸／布朗斯特碱能有效催化α－溴代酮与醛的不对称Darzens缩合反应，收率20%～95%（n＝7），ee值最高达62%。

Demir等［16］报道了酰基磷酸酯与α－卤代酮在碱碳酸铯或DBU存在下生成顺式或反式环氧磷酸酯，收率37%～69%（n＝12）。不同的碱得到良好的顺式或反式选择性，反式异构体经DBU处理能完全转化为顺式异构体。

Ku等［17］报道了以手性季铵盐（化合物7）为相转移催化剂，氯甲基苯基砜与芳醛进行Darzens缩合得到α，β－环氧砜，收率81%～95%（n＝13），ee值71%～97%。

2 α－卤代酯、α－卤代酰胺等与醛、酮的Darzens缩合反应

张翠娥等［18］报道了对甲氧基苯甲醛与2－氯丙酸甲酯在甲醇钠／甲醇中经缩合、水解等制得对甲氧基苯基丙酮，总收率82.9%。

周忠强［20］报道了赤型N－苯甲酰基－3－苯基异丝氨酸甲酯的合成，苯甲醛与氯乙酸乙酯在乙醇钠中经Darzens缩合制得反－3－苯基缩水甘油酸乙酯，收率72%。

贾树香等［21］报道了3，4－二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯在乙醇钠中进行Darzens缩合、水解、脱羧、重排得到3，4－二甲氧基苯乙醛，总收率58.3%。

童元峰等［22］报道了dl－六甲基化丹酚酸A甲酯的合成，其中3，4－二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯在无水碳酸钾／苄基三乙基氯化铵（TEBAC）／DMF中进行Darzens缩合制得3－（3，4－二甲氧基苯基）环氧丙酸甲酯，收率86.7%。

童元峰等［23－24］探讨了dl－丹参素及其衍生物的合成，其中3，4－二苄氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯在无水碳酸钾／苄基三乙基氯化铵／DMF中进行Darzens缩合生成3－（3，4－二苄氧基苯基）环氧丙酸甲酯，收率85%。

张群正等［25］研究了β－（3，4－二羟基苯基）－α－羟基丙酸异丙酯／冰片酯的合成，其中3，4－二苄氧基苯甲醛与氯乙酸酯在碳酸钾／苄基三乙基氯化铵／DMF中进行Darzens缩合生成3－（3，4－二苄氧基苯基）环氧丙酸酯，异丙酯和冰片酯收率分别为85.6%和80.4%。

孙举等［26］报道了丹参素衍生物的合成，其中氯乙酸乙酯与苯甲醛在甲醇钠／二氯甲烷中进行Darzens缩合生成环氧化合物，收率43%～69%（n＝8）。

李艳杰等［27］报道了氯乙酸甲酯与取代苯甲醛在乙醇钠／乙醇中进行Darzens缩合生成环氧化合物，收率43%～69%（n＝4）。

宋光伟等［28］以对羟基苯甲醛为原料合成了高血压和心绞痛治疗药美托洛尔，其中4－苄氧基苯甲醛与氯乙酸乙酯在乙醇钠／甲苯中进行Darzens缩合生成3－（4－苄氧基苯基）环氧丙酸乙酯，再经水解、脱羧、重排得4－苄氧基苯乙醛，最后与亚硫酸氢钠加成得到钠盐，总收率66.5%。

年龄鉴定是对鱼类的生长特性及繁殖习性、繁殖力研究的重要基础和前提，是分析和评价鱼类种群数量变动的基本指标之一，解释鱼类生长、鱼群年龄组成、性成熟的先决条件是年龄鉴定。云南鳅是无鳞鱼或鳞片极小的鱼类，试验过程中多次将脊椎骨与鳃盖骨的年龄进行对比，由于脊椎骨的年轮没有鳃盖骨的年轮明显，而鳃盖骨的轮纹较为清晰，最后选用鳃盖骨作为年龄鉴定材料。由408条渔获物中中 4＋～5 龄个体仅为 3 条，占比 0.73%，可以看出，高龄个体极少，渔获物中低龄个体占了大多数，表明草海云南鳅年龄结构失衡，受到的捕捞压力较大，要加大其资源保护力度。

李长思等［29］报道了心血管药地尔硫艹卓的合成，氯乙酸叔丁酯与苯甲醛在苄基三乙基氯化铵／KOH／THF中缩合得到环氧化合物，收率40%～68%（n＝5）。

刘杨等［30］也报道了地尔硫艹卓中间体3－（3－甲氧基苯基）环氧丙酸甲酯的合成，以对甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯在甲醇钠／甲醇中缩合，收率70.3%。

方方等［31］报道了3－苄氧基－4－甲氧基苯甲醛与氯乙酸乙酯在乙醇钠溶液中进行Darzens缩合生成环氧化合物，再经水解、脱羧、重排得3－苄氧基－4－甲氧基苯乙醛，最后经氧化得到3－苄氧基－4－甲氧基苯乙酸，以Darzens缩合计总收率86%。

李寿芬［32］报道了2－噻吩甲醛与氯乙酸乙酯在异丙醇钠溶液中进行Darzens缩合得环氧中间体，经水解、脱羧、重排得2－噻吩乙醛，再经还原胺化得到2－噻吩乙胺，以Darzens缩合计总收率71.2%。

倪伟中等［33］以甲基庚烯酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠溶液中进行Darzens缩合生成环氧中间体8，经水解、脱羧、重排得到2，6－二甲基－5－庚烯醛，总收率76.6%。

王李和等［34］报道了齐格勒－纳塔催化剂内给电子体1，1－双（甲氧甲基）环己烷的合成，其中环己酮与氯乙酸乙酯经Darzens缩合得中间体9，经水解、脱羧、重排得到环己基甲醛，收率89.8%，再以乙醇钠为碱在最佳条件下进行缩合，收率83.5%。

胡金清等［35］报道了间苯氧基苯乙酮与氯乙酸乙酯在异丙醇钠／异丙醇中进行Darzens缩合生成环氧中间体10，再经水解等得到抗炎药苯氧布洛芬中间体α－甲基间苯氧基苯乙醛，总收率82.3%。

刘敏等［36］报道了Z－N催化剂内给电子体2，2－二苯基－1，3－丙二醇二甲醚的合成，其中二苯甲酮与氯乙酸乙酯在乙醇钠中进行Darzens缩合，再经水解、酸化、重排得到二苯乙醛，总收率77.8%。

郭峰等［37］以二苯甲酮与氯乙酸乙酯在乙醇钠催化下经Darzens缩合制得环氧中间体，再经对甲苯磺酸催化的甲醇开环等得到选择性内皮素受体阻滞剂darusentan中间体2－羟基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸乙酯，总收率90%。

周付刚等［38］以二苯甲酮等为原料，经多步反应合成了新型肺动脉高血压治疗药安贝生坦，其中二苯甲酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠／THF中进行Darzens缩合得到环氧中间体，收率89.2%。

刘爱霞等［39］报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠／THF中进行Darzens缩合，再经对甲苯磺酸催化的甲醇开环、水解等得到2－羟基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸，总收率83.2%。

于秀玲等［40］也报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠／THF中进行Darzens缩合，再经对甲苯磺酸催化的甲醇开环、水解等得到2－羟基－3－甲氧基－3，3－二苯基丙酸甲酯，总收率94%。

Krafft等［41］报道了α－溴代酯与α，β－不饱和醛或酮的Darzens缩合反应，收率44%～72%（n＝11），无明显的顺反式选择性（顺反式比例34∶66～81∶19）。以立体位阻大的溴甲基叔丁基酮与巴豆醛缩合，则得到反式为主的产物（顺反式比例10∶90）。

Komiyama等［42］报道了二氯乙酸酯与醛的Darzens缩合得到的α－氯－α，β－环氧酯与苯硫酚钠反应生成3－芳硫基－2－酮酸酯，收率62%～95%（n＝12）。

Komiyama等［43］报道二氯乙酸酯与醛的Darzens缩合产物与三苯基膦反应，生成3－氯－2－酮酸酯，收率46%～93%（n＝9）。

Achard等［44］报道了α－卤代乙酰胺与芳醛的Darzens缩合，通过选择适当的溶剂、碱和卤代酰胺，可以得到很高的顺式或反式立体选择性。

Achard等［45］随后报道在催化剂11存在下，α－卤代乙酰胺与芳醛的Darzens缩合能得到较好的立体选择性和对映选择性。顺、反式异构体的ee值分别达50%和43%。

Belokon等［46］也报道了α－卤代乙酰胺与芳醛的不对称Darzens缩合，催化剂为氨基酸衍生的C1对称Salen配体（化合物12），在固体KOH／二氯甲烷中进行，收率72%～97%（n＝10），顺、反式异构体的最高ee值分别达42%和44%。

Liu等［47］和He等［48］报道了重氮乙酰胺与醛的不对称Darzens缩合，催化剂为手性联萘酚（化合物13）。如N－苯基重氮乙酰胺与醛在化合物13（X＝I，Y＝H）／锆酸四丁酯／乙腈中缩合，收率64%～97%（n＝26），ee值91%～99%以上。

3 氮杂Darzens缩合反应

氮杂Darzens缩合是以各种亚胺代替羰基化合物醛或酮参与的Darzens缩合反应，产物含活泼的氮杂环丙烷结构，在有机化学领域具有相当的重要性。Sweeney［49］指出催化氮杂Darzens缩合是很有用的合成方法。

Sola等［50］报道了以手性的叔丁基亚磺酰亚胺控制与溴代乙酸酯Darzens缩合的对映选择性，醛亚胺收率49%～86%（n＝10），顺反式异构体比例71∶29～98∶2，主要异构体的对映选择性均大于98%。

Larson等［51］报道了3－氯－2，4－戊二酮与N－苯甲酰芳醛亚胺在联苯酚磷酸镁盐（化合物14）催化下的氮杂Darzens缩合反应，收率52%～78%（n＝9），ee值57%～92%。

Akiyama等［52］报道了重氮乙酸乙酯与苯乙酮醛水合物和对甲氧基苯胺就地产生的亚胺在手性磷酸催化剂（化合物15）存在下进行氮杂Darzens缩合得到氮杂环丙烷，收率84%～100%（n＝11），ee值92%～97%。

4 结语

Darzens缩合反应是重要的C－C键形成反应，适用的底物范围很广，羰基化合物可以是脂肪族醛酮、脂环酮、芳醛、芳酮、α，β－不饱和醛酮和酰基磷酸酯等，而另一组分可以是α－卤代酰胺、α－卤代腈、α－卤代砜、α，α－二卤代酯、α－卤代酮及重氮乙酸酯等，所用的碱可以是醇盐、氢氧化物、碳酸盐、丁基锂、LDA和NaHMDS等，反应的收率普遍较高。缩合产物α，β－环氧化合物包含2个手性中心，具有很好的反应活性，可以制备链增长的羰基化合物以及制备增长2个碳的α－羰基衍生物、α－羟基衍生物、β－醇开环产物、β－胺开环产物等。鉴于Darzens缩合反应的研究和应用前景非常广阔，我国应大力加强对该反应的系统研究，特别是对手性催化和氮杂Darzens缩合反应的研究。

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