维持性血液透析患者心血管钙化的发生率及分布特点

贾凤玉　徐　斌　龚德华　王泰娜　章海涛　刘志红

心血管疾病(CVD)占终末期肾病患者所有死亡原因的40％～50％[1]，心血管钙化是慢性肾脏病(CKD)患者CVD的主要原因之一[2]。传统危险因素不能完全解释CKD患者尤其是维持性血液透析(MHD)患者的心血管钙化，MHD患者所特有的透析龄、矿物质和骨异常等非传统因素可能参与了心血管钙化的形成。目前螺旋或电子束CT获取冠状动脉钙化评分(CACS)是评价血管钙化的金标准[2]， 改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议，代以较为经济简便的腹部侧位平片和心脏超声检查，获取腹主动脉钙化评分(AACS)和心脏瓣膜钙化情况[3]。本研究对MHD患者的CACS、AACS及心脏瓣膜钙化情况进行横断面研究，分析心血管钙化的分布特点及相关因素。

对象和方法

研究对象选择2013年6月～9月在南京军区南京总医院血液净化中心治疗≥3月的成年(≥18岁)MHD患者，排除甲状旁腺切除术后、心律失常、多发性骨髓瘤、淀粉样变性、恶性肿瘤或合并严重感染者。透析方案为3次/周，4h/次，透析液钙浓度1.5 mmol/L，血流量220～280 ml/min，透析液流量500 ml/min。推荐患者蛋白摄入量1.0～1.2 g/(kg·d)。

研究方法透析次日晨测量体重、腹围、血压；记录患者性别、年龄、透析龄、吸烟史、饮酒史及钙磷代谢用药情况。抽空腹血查血常规、肝功能、生化、血脂、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、铁蛋白、同型半胱氨酸、血清全段甲状旁腺素(iPTH)、25羟维生素D[25(OH)D]；记录透析前后尿素。降压治疗的靶目标为血压<140/90 mmHg，根据KDIGO指南[3]使用调节钙磷的药物。

校正钙(mg/dl)=血钙(mg/dl)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dl)]

透析次日行影像学检查，螺旋CT平扫胸部，Siemens CaScoring钙化积分软件得到CACS(Agaston评分)[4]。拍摄腹部侧位平片，Kauppila法得到AACS[5]。心脏彩超在主动脉瓣、二尖瓣尖部或二尖瓣环发现>1 mm的强回声，定义为心脏瓣膜钙化。心血管钙化指数(CCI)的计分方法为患者的年龄60～69岁和70岁，分别计1和2，透析龄每2年计1，主动脉瓣和二尖瓣钙化各3和1，AACS 1～6分和7分各计2和4，所得总分即CCI[6]

统计方法采用SAS 9.3软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，偏态分布资料以中位数(四分位间距)表示。计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，等级资料多组间的比较采用Kruskal-WallisH检验。相关分析采用Pearson相关，Logistic回归单变量分析的入选标准为P≤0.25，多变量回归设定入选变量α=0.05，剔除变量α=0.10。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结　　果

患者一般资料共入组患者144例(表1)，其中男性95例，平均年龄50.18±13.94岁(19～88岁)。原发病为慢性肾小球肾炎64例(44.4％)，IgA肾炎9例(6.3％)，高血压肾损害20例(13.9％)，糖尿病肾病13例(9.0％)，多囊肾9例(6.3％)，尿酸性肾病2例(1.4％)，病因不明27例(18.7％)。其他一般资料见表1。

心血管钙化分布

总体分布影像学可见钙化的总发生率为70.83％，CAC、AAC和瓣膜钙化各自的发生率在50％左右，以三个部位均发生钙化的患者比例最高(26.39％)，两个部位钙化的患者以冠状动脉和心脏瓣膜钙化为主(9.72％)，单个部位钙化以心脏瓣膜最多见(9.72％)(表2)。

不同钙化程度的分布CACS呈偏态分布，用中位数(四分位数间距)描述为1.2(0，109.8)，最大值为5498.3， 10～99分的患者最多(37.33％)(图1A)。AACS亦呈偏态分布0(0，4)，最大值为24， 1～4分的患者最多(51.51％)(图1B)。瓣膜钙化的患者以二尖瓣和主动脉瓣两者联合钙化的患者最多(43.84％)，单个瓣膜钙化以二尖瓣钙化为主(34.25％)(图1C)。

不同年龄、透析龄和性别患者钙化的分布将患者按年龄分为5组，结果心血管钙化的患病率随年龄的增长而升高(图2A)。将患者按透析龄分为5组，结果透析龄1年以内的CAC患病率较低，1年以上者CAC的患病率明显增加，此后变化不大；AAC的患病率逐步增高，瓣膜钙化也有类似的趋势，尤其是透析龄大于10年的患者，瓣膜钙化患病率明显增加；总患病率以透析5年以上的患者为著，甚至在85％以上(图2B)。女性的CAC和瓣膜钙化的患病率略高于男性，AAC的患病率略低于男性，但总的患病率没有差别(图2C)。

表1　MHD患者一般资料以及钙化组与无钙化组的比较

图1　根据钙化程度分层时CACS(A)、AACS(B)、瓣膜钙化(C)的分布

图2　不同年龄层(A)、透析龄(B)、性别(C)心血管钙化患病率的分布

不同钙化部位间的相关性分析CACS与AACS呈显著正相关，r=0.636(95％CI 0.526，0.725)，P<0.001。比较瓣膜钙化与不钙化的患者的CACS，有瓣膜钙化者CACS更高，lnCACS的中位数为5.306vs4.278(P<0.001)。

表2　MHD患者血管钙化分布情况(n=144)

心血管钙化危险因素的分析

普遍钙化组与无钙化组的比较比较普遍钙化组患者(CAC、AAC、心脏瓣膜钙化)和无钙化的患者的年龄、透析龄、体质量指数、腹围、踝臂指数、血清肌酐、血清白蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、胆固醇、有否糖尿病存在统计学差异(P<0.05)，而血压、血钙、血磷、血清25(OH)D、磷结合剂和活性维生素D的用药情况在两组患者间未发现差异(表1)。

心血管钙化危险因素的回归分析以CACS是否>100[8]、AACS是否>5[9]，有否心脏瓣膜钙化为界点进行Logistic回归分析，先行单变量回归，选择P≤0.25的指标用逐步回归法建立模型，结果显示高龄(>60岁)、贫血(血红蛋白<10.5 g/L)、高血钙(钙>2.5 mmol/L)、血脂异常是CACS>100的独立危险因素，高龄和血脂异常是AACS>5的独立危险因素，高龄是二尖瓣钙化和主动脉瓣钙化的独立危险因素，对于两者均有钙化的患者，高龄和长透析龄(>2年)是独立危险因素(表3)。为了排除年龄对危险因素的影响，我们将45岁以下和50岁以下的患者进行回归分析，未发现有统计学意义的指标。

表3　144例MHD患者心血管钙化多变量Logistic回归

CCI的特异度和灵敏度分析

比较CCI与CACS，受试者工作特征曲线(ROC)下面积为0.837[95％CI(0.791,0.883)，P<0.001]，提示CCI用于评估钙化具有优良的特异度和灵敏度。

讨　　论

据报道，MHD患者的心血管钙化发生率明显升高(80％～90％)[10]。本研究70.83％的患者出现了影像学可见钙化。文献中MHD患者不同部位钙化的发生率各不相同，CAC为25％～73.1％[11，12-14],AAC为58％～79.8％[13，14],心脏瓣膜钙化为34.2％～59％[11，12]。本组患者的CAC、AAC及瓣膜钙化的发生率均在50％左右。患者心血管钙化的分布并不均衡，本组患者普遍钙化的发生率仅26.39％，选择性钙化的发生率达44.44％。不同钙化部位对患者远期预后的影响还不清楚，有报道显示，与CAC相比，AAC的患者死亡风险更高[14]，另有报道，AAC在MHD患者死亡风险的预测上与其他部位的检查(手和骨盆血管的X光平片)相比不具有优越性[15]。轻度的心血管钙化可能没有临床意义，文献中有临床意义的钙化的判断标准有CACS>10[16]、>30[17]、>100[12]、>400[8]， AACS≥1[18]、≥5[9]、≥7[19]。本组CACS>100的患者高龄、贫血、高血钙、血脂异常是其独立危险因素；AACS>5的患者高龄和血脂异常是其独立危险因素。

普遍钙化组与无钙化组患者的年龄、体质量指数、腹围、踝臂指数、总胆固醇、低密度脂蛋白、hs-CRP，是否有糖尿病等存在差异，验证了这些传统危险因素促进了MHD患者心血管钙化的发生。尽管他汀类药物降脂治疗未见对MHD患者生存的改善作用[20-22]，本组患者的血脂异常是CAC和AAC的独立危险因素，提示调脂治疗有可能通过延缓心血管钙化使患者获益。在MHD患者特有的因素中，普遍钙化组的患者透析龄更长，提示长期透析促进心血管钙化的发生。年龄对任一部位的钙化都是独立危险因素，此外，AAC受血脂的影响，CAC受血脂和血钙的影响，瓣膜钙化则与透析龄密切相关，提示年龄是导致心血管钙化的基石，钙磷代谢、血脂异常等因素可能是在年龄的基础上发挥促进作用。本组患者除了血钙是CAC的独立危险因素外，很多备受关注的血磷、碱性磷酸酶及钙磷相关用药没有意义。分析原因，本组患者血磷均值1.60 mmol/L，达标率较高(KDIGO标准：血磷<1.78 mmol/L)，服用碳酸钙的患者比例较低(59.03％)，加之平均年龄50岁，平均透析龄达6.58年，高龄和长透析龄对钙化的影响成为主要因素，血磷对钙化的影响作用可能被削弱。Rojas-Campos等[23]有相似的结论，即高龄是血管钙化的主要危险因素，而与其他钙磷代谢指标无关。

本组患者钙化分布并不均衡，只用CACS评价心血管钙化不够全面(52.08％)，KDIGO推荐用AAC和心脏瓣膜钙化联合判断心血管钙化情况，本组AAC和/或瓣膜钙化的患者占65.28％，这两个指标联合使用已接近心血管钙化的总体发生率(70.83％)。同时，本组患者的AACS与CACS有良好的相关性，发生瓣膜钙化的患者，CACS也较高，提示用AACS和瓣膜钙化情况反映心血管钙化有良好的代表性。已知年龄和透析龄是心血管钙化的基石，CCI纳入了AACS和瓣膜钙化的同时，兼顾了年龄和透析龄对心血管钙化的影响，理论上更能反映透析患者心血管钙化情况。

本研究的局限性在于这是一项单中心横断面研究，样本量较小，没有远期随访资料，不能观察不同部位、不同程度的钙化对远期预后的影响。

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