吉西他滨联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌的临床观察

蒋祥德，刘友如，施朕善

(安徽省亳州市人民医院肿瘤科，安徽亳州 236800)

乳腺癌(breast cancer)是女性最常见的恶性肿瘤，西方国家其发病率一直位居首位［1］。近年来我国乳腺癌发病率逐年上升，严重危害我国妇女健康。随着蒽环类药物和紫杉类药物在乳腺癌临床治疗中的广泛应用，乳腺癌的预后取得明显进步，但复发转移仍是乳腺癌死亡的主要原因。关于蒽环类药物和(或)紫杉类药物治疗失败的大型临床研究较少，目前推荐的治疗药物有吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨和培美曲塞等［2］。国内研究亦显示以卡培他滨为主的联合化疗治疗复发转移的乳腺癌取得良好的临床效果［3－6］。近年来，我们亦尝试采用吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者，并取得了一定疗效，本文将总结观察到的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年10月—2012年12月间，32例患者，均为女性，经病理学诊断为乳腺癌，既往均使用过蒽环类、紫杉类药物，包括既往辅助治疗后出现复发转移或解救治疗再次应用蒽环类药物出现病情进展的患者。其中浸润性导管癌25例，浸润性小叶癌3例，其余类型4例。绝经前22例，绝经后10例。雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性23例，阴性9例;孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性18例，阴性14例，激素受体阳性者均曾接受过内分泌治疗。HER-2阳性5例，阴性27例，所有患者未曾接受曲妥珠单抗治疗。全组患者年龄在33～71岁(中位年龄45岁)，KPS≥80分，预计生存期3个月以上。所有患者均经影像学检查证实存在转移瘤，其中内脏转移26例，淋巴结或胸壁转移6例，合并骨转移者6例。除骨转移灶外，至少有1个可评测转移灶。

1.2 治疗方法 所有患者在化疗前后均全面体检，测量病灶大小并做好记录。化疗前行血常规、肝肾功能、尿常规、心电图检查无明显异常。化疗期间复查血常规2次/周。吉西他滨1 000 mg·m－2，静脉滴注第1，8天;卡培他滨 1 250 mg·m－2，口服，2 次/日，第 1 ～14 d，每21 d 为1 周期。常规给予止吐、保护胃黏膜、保肝等支持治疗。如患者出现Ⅲ°、Ⅳ°骨髓抑制则给予粒细胞刺激因子、白介素-11应用，必要时成分输血以防严重感染及出血。伴有骨转移患者应用唑来磷酸治疗骨转移。

1.3 疗效及不良反应评价 随访方式为住院或电话随访。本研究评估的主要研究终点为无进展生存时间(Progressionfree survival，PFS)，即从第1次挽救治疗日期开始至客观证据表明疾病进展或末次随访时间。采用实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)对疗效进行评价。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，ORR是指CR+PR患者占全组患者的百分率。毒性反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(NCI-CTC 3.0)进行评价。每2个周期后评估病灶，确定疗效。每周期评价不良反应。

2 结果

2.1 疗效 32例患者接受2～6个周期联合化疗，中位4个周期。3例患者疗效达 CR，PR患者 11例，ORR为43.75%。中位随访时间为10.8个月(3～23月)，全组中位PFS达7.5个月。其中2例患者死亡，均死于肿瘤进展。

2.2 不良反应 32例患者主要不良反应为血液系统毒性:Ⅲ°～IV°度粒细胞减少13例(40.6%)，多发生在化疗后7～14 d，使用粒细胞集落刺激因子辅助治疗后不影响化疗进程。其他不良反应包括乏力15例(46.9%)，手足综合征12例(37.5%)，胃肠道反应 9 例(28.1%)，大多数为 I°～ Ⅱ°度，无化疗相关死亡病例。

3 讨论

乳腺癌一旦复发或转移则无法治愈，5年生存率不足30%，此时以控制症状，提高生存质量和延长生存时间为主，化疗是复发转移性乳腺癌主要治疗手段。蒽环类，紫杉类药物是乳腺癌化疗基本药物，但耐药后尚无标准推荐方案。近年来吉西他滨，卡培他滨，长春瑞滨的临床应用为蒽环类和紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌治疗提供了更多选择。吉西他滨是一种阿糖胞苷类似药，属于细胞周期特异性抗嘧啶核苷酸代谢化疗药。主要作用于DNA合成期，具有抗癌谱广，作用机制独特，不良反应低于其他化疗药物无交叉耐药等特点。卡培他滨是口服氟尿嘧啶类药物，经小肠吸收后可转化为5-Fu(氟尿嘧啶)，具有独特的抗肿瘤作用，对正常组织毒性小。

Pallis等［7］研究证实单药卡培他滨对既往蒽环类和紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌疗效良好:中位PFS为5.2月，与吉西他滨联合长春瑞滨中位5.4月相比无显著差异，且卡培他滨适合口服，给药更加方便，毒性轻微。鉴于吉西他滨和卡培他滨在治疗复发转移性乳腺癌中得良好疗效，国内外学者开始尝试两药联合进行临床治疗，以期进一步提高疗效。Ciruelos等［8］临床二期研究显示吉西他滨和卡培他滨治疗既往蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌ORR为55.2%，中位PFS为8.2月，Ⅲ°～IV°中性粒细胞减少发生率为60%，其余不良反应轻微，患者治疗过程中耐受性良好。同样Stemmler等［9］二期临床研究吉西他滨和卡培他滨在治疗既往蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌也取得了良好效果:ORR为34.7%，中位PFS为8.3月。最近发表的 Qi等［10］的一篇Meta分析，纳入了4个随机研究，共2373例患者，荟萃分析显示对既往蒽环类及紫杉类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌联合用药PFS优于单药，ORR联合组亦显示优势，但长期生存联合组较单药组未显示明显优势。亚组分析显示这种治疗获益主要得益于以卡培他滨为主的联合方案。

国内学者郑代钧等［3］报道吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类耐药的16例晚期乳腺癌，ORR为37.15%，中位PFS为6.17个月，3～4级中性粒细胞减少为12.15%。我们在32例蒽环类及紫杉类药物治疗失败的复发转移性乳腺癌患者中应用吉西他滨和卡培他滨联合治疗，ORR为43.75%，全组中位PFS达7.5个月，Ⅲ°～Ⅳ°粒细胞减少发生率为40.6%。得到了与国内外学者相似的疗效，但各研究间毒性反应出现部分差异，考虑可能与不同研究间的病例选择的异质性，以及不同研究的治疗强度不同有关。此外，吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者能取得较高客观缓解率，可能与卡培他宾正常组织毒性小，口服方便，患者依从性较好有关系。

综上所述，吉西他滨和卡培他滨两药联合方案对既往蒽环类和紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌患者提供了治疗机会，近期有效率高，患者耐受性良好，治疗后显著延缓了疾病进展，但远期疗效有待进一步观察。

［1］ Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010［J］.CA Cancer J Clin，2010，60(5):277 －300.

［2］ Barnett CM.Survival data of patients with anthracycline or taxanepretreated or resistant metastatic breast cancer［J］.Pharmaco-therapy，2009，29(12):1482 －1490.

［3］ 郝代钧，樊建淑，张海燕.吉西他滨联合卡培他滨二线治疗晚期乳腺癌［J］.中国癌症杂志，2007，17(8):647 －649.

［4］ 吴梅红，王雅杰.吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的临床观察［J］.中华临床医师杂志，2011，5(2):130 －132.

［5］ 杨 亮，李涌涛，艾斯卡，等.多西他赛联合希罗达治疗蒽环类失败复发转移性乳腺癌的疗效评价［J］.中国癌症杂志，2010，20(5):390－392.

［6］ 吴立新，黄玉霞，方月兰，等.吉西他滨联合顺铂二线治疗晚期三阴乳腺癌的临床观察［J］.安徽医药，2011，15(9):1149 －1150.

［7］ Pallis AG，Boukovinas I，Ardavanis A，et，al.A multicenter randomized phase III trial of vinorelbine/gemcitabine doublet versus capecitabine monotherapy in anthracycline-and taxane-pretreated women with metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol，2012，23(5):1164－1169.

［8］ Ciruelos EM，Cortés J，Cortés-Funes H，et al.Gemcitabine and capecitabine in previously anthracycline-treated metastatic breast cancer:a multicenter phase II study(SOLTI 0301 trial)［J］.Ann Oncol，2010，21(7):1442 －1447.

［9］ Stemmler HJ，diGioia D，Freier W，et al.Randomised phase II trial of gemcitabine plus vinorelbine vs gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine plus capecitabine in patients with pretreated metastatic breast cancer［J］.Br J Cancer，2011，104(7):1071 －1078.

［10］ Qi WX，Tang LN，He AN.Comparison between doublet agents versus single agent in metastatic breast cancer patients previously treated with an anthracycline and a taxane:A meta-analysis of four phase III trials［J］.Breast，2013，22(3):314 －319.