系统红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的流行情况及发病机制研究进展

李 思，邹延峰

(安徽医科大学公共卫生学院，安徽合肥 230032)

系统性红斑狼疮(SLE)以女性发病为主，可能会损害身体多个系统的风湿性疾病。随着治疗方法的改进，患者5年的生存率在90%以上［1］。而骨质疏松就成为在系统性红斑狼疮治疗过程中常见的并发症。研究表明有25% ～46%的SLE患者骨量减少，1% ～23%的 SLE患者伴有骨质疏松［1］。骨质疏松是全身骨代谢障碍性疾病，主要表现有骨矿物质含量低，骨结构遭到破坏，骨强度降低和容易发生骨折等［2］。对系统性红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的产生机制的研究对于提高SLE患者的生存率和生活质量及对症治疗有着重要意义。现将近年对系统性红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的流行情况及发病的有关研究进行综述。

1 系统红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的流行情况

国内外关于应用糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮致骨质疏松的流行情况的研究报道有很大差异。1976年Hahn等最早报道了在类风湿病患者中有83%～90%的患者有明显骨缺失，其可能发生在应用皮质类固醇治疗的早期，而且糖皮质激素的累积用量决定骨缺失的程度［3］。2000年Cunnane的研究显示，使用糖皮质激素致SLE患者骨质疏松的发病率为 30% ～50%［4］。同样，Van Staa于 2002年经过研究发现，骨矿密度(BMD)的减少与糖皮质激素累积用量有着很大相关性［5］。后来，Natsui等人于2006年报道了大剂量应用强的松数月后，患者股骨颈和腰椎的BMD水平显著下降，其中在腰椎椎体的小骨梁上体现得尤其明显［6］。与此同时，梁九根等人对142例未绝经女SLE患者和78例对照女性的BMD进行大量的对比研究，资料结果显示未绝经女SLE患者长期大量使用GC，发生骨量减少者占42.96%，发生骨质疏松者占14.79%，显著高于对照组(P ＜0.01)［7］，而本资料研究对象仅限于未绝经女性，其资料结果受雌激素影响较多，但也反映出应用GC与SLE患者继发骨质疏松有相关性。2010年，Suzuki Y等人经过研究发现，给予GC治疗的病人，其3～6个月的骨量流失速度最快，骨量流失会随着累积剂量的增加而增加［8］。2011年据赵东宝统计，GC诱导骨质疏松的发生率为30%～50%，会增加椎体和非椎体骨折的风险［9］。然而，2000年Redlich经过研究发现，SLE患者中股骨头骨量减少者占38.5%，骨质疏松者占23%;其腰椎上骨量减少占25% ～46%，骨质疏松占1% ～23%，而且Redlich发现SLE患者继发骨质疏松与激素治疗无明确相关性［10］。与此同时，朱晓浚等人对100例应用糖皮质激素的SLE患者的骨密度进行观察，并未发现激素的累积用量，激素的累积服用时间和激素的每日用量与SLE患者的骨矿密度(BMD)有相关性［11］。2005年，Lee C等人将未使用GC治疗和使用过GC治疗的SLE患者进行对比显示，患者BMD水平下降与疾病对人体的损害有关，而与GC的应用无关［12］。之后Borba等人的研究也证实了这一点。研究发现SLE患者容易发生椎体骨折，发生率比正常人高20%，却未发现其与应用GC和疾病的持续时间有相关性［13］。而Lee C于文献中报道，据WHO诊断标准，SLE患者中骨质疏松的发生率为4% ～23%，骨量减少的发生率为25% ～46%［14］。虽然这些研究结果与WHO标准有所差异，但是他们在判断应用糖皮质激素治疗SLE与发生骨质疏松的相关性时，用的工具、方法、技术和判断标准不同，使得结果不具可比性。

2 系统红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的病因研究

系统性红斑狼疮应用糖皮质激素致骨质疏松的发病机制颇为复杂，近些年国内外的学者付出了大量的时间和精力对此进行了深入的研究。虽然仍未形成统一的见解，但主要集中为以下几点。

2.1 骨内途径 在人体内，骨质的修复与更新主要通过骨重建来完成，而骨重建需要通过骨重建单位来实现，骨重建单位主要由成骨细胞和破骨细胞组成［15］。应用糖皮质激素治疗SLE患者时，糖皮质激素可直接对成骨细胞和破骨细胞产生影响，或对骨骼局部因子合成产生影响，来诱发骨质疏松。

2.1.1 GC与成骨细胞 生理剂量的GC刺激成骨细胞的分化，而超生理剂量的GC会抑制成骨细胞增殖、分化和功能，导致骨形成明显减少。Weinstain等人对应用GC致股骨头坏死患者的股骨头和因外伤、酒精等致股骨头坏死患者的股骨头进行研究，发现应用GC致股骨头坏死患者的股骨头中可见大量成骨细胞凋亡，但因外伤、酒精等致股骨头坏死患者的股骨头却未见此种情况［16］，说明GC与成骨细胞凋亡有相关性。GC通过与成骨细胞特异受体结合来抑制其增殖和分化，从而减少新骨形成［17］。此外，GC会使成骨细胞不能被正常募集到骨吸收部位，导致被破骨细胞吸收的骨面不可及时修补，造成骨量减少。GC还可以通过活化糖原合成酶3与半光天冬酶3，干扰Wnt信号途径和骨形态蛋白途径来刺激成骨细胞前体(骨髓间质细胞)分化为脂肪细胞，来抑制成骨细胞分化［18］。而且，GC会促进Notch1和Notch2这种会对成骨细胞分化产生负面作用的因子在成骨细胞中的表达来抑制成骨细胞活性，同时GC还会抑制胰岛素样生长因子在人体内的分泌，导致骨蛋白合成的减少［19－20］。最近也有研究数据表明，GC可以增加成骨细胞的受体ETRA的表达并提高循环中的内皮素-1，此种变化可能参与了股骨头坏死和骨质疏松的病理变化过程，也可能是GC抑制成骨细胞形成的机制之一［21］。

2.1.2 GC与破骨细胞 研究发现，长期使用GC会显著促进破骨细胞生成，从而使骨吸收增强，最终导致骨量丢失。2000年Silvestrini等人的研究发现，GC会诱导破骨细胞凋亡，但无诱导成骨细胞凋亡显著［22］，从而导致成骨细胞和破骨细胞量的失衡，引起骨量丢失。同样，2004年，Hofbauer等人就GC对破骨细胞作用的机制进行了大量的研究，结果显示，GC通过诱导成骨细胞集落刺激因子(CSF-1)和核因子kB的受体激活剂(RANKL)的产生，使骨保护蛋白表达减少，阻止成骨细胞凋亡，致使骨吸收增多，诱发骨质疏松［23］。刘喆龙等人于2013年研究发现，过量GC促进RANKL的表达和破骨细胞的生成，抑制OPG的表达，导致血清OPG明显降低，促进破骨细胞的骨吸收活动［24］。

2.1.3 GC与骨骼局部因子 GC除了可以对成骨细胞和破骨细胞产生直接和间接作用，使骨量减少外，还可以影响骨骼局部因子的表达，来调控骨细胞的功能。Sasaki等人于2001年研究发现，GC可以通过抑制骨保护素(OPG)在成骨细胞中的表达促进骨保护素配体(OPGL)的表达，来调控破骨细胞的功能，从而影响骨基质矿化［25］。骨保护素(OPG)的功能是抑制破骨细胞的产生，其通过抑制破骨细胞分化的终末期，阻止成熟破骨细胞的激活，最终导致破骨细胞的凋亡。骨保护素配体(OPGL)则可以促进破骨细胞分化并激活成熟破骨细胞。研究发现，GC可以抑制永生化的初级成骨细胞、骨肉瘤细胞、胎儿破骨细胞和人间充质细胞中OPG的mRNA的浓度来减少OPG的形成;与此同时，GC会刺激OPGL的mRNA在破骨细胞及人间充质干细胞中稳定地表达［26］，由于OPG分泌的减少，OPGL分泌的增加，会导致激活和产生更多的破骨细胞，增加骨吸收的量，最终致使骨量减少。随着研究的深入，一些学者有了其他的发现，张东霞等人对32例未经GC治疗和38例经过GC治疗的SLE患者的尿脱氧吡啶啉(DPD)和血清钙素(BGP)进行测定，发现经过GC治疗后的SLE患者血清钙素(BGP)水平相对于未使用者明显下降(P＜0.05)，尿脱氧吡啶啉(DPD)明显升高(P＜0.05)［27］。血清钙素(BGP)是由成骨细胞产生的多肽，其作用是促进羟磷灰石在骨基质中沉着［28］。成骨细胞分泌的血清钙素(BGP)有1/3进入血液循环，所以血中BGP的浓度可以特异性地反映成骨细胞的活性。同样，DPD大部分存在骨骼中，为I型胶原分子构成胶原纤维的交联物，可以稳定胶原链。若骨骼中破骨活动增加，DPD会释放入血，并从尿中排出［29］。因而尿中DPD含量也可反映破骨细胞细胞的活动情况。因此从张东霞等人的研究结果中可以发现，经过GC治疗的SLE患者的成骨细胞活性明显降低，破骨细胞的活性明显增加，从而导致骨量减少，引发骨质疏松。

SLE在应用于GC治疗时，会直接抑制成骨细胞的活性、激活破骨细胞的功能。同时GC会通过影响骨骼局部因子，如OPG、BGP等间接调控骨细胞功能，促使成骨细胞功能减退和破骨细胞功能亢进，导致骨结构破坏，骨量降低，诱发骨质疏松。

2.2 骨外途径 在应用糖皮质激素治疗SLE患者时，GC的大量应用不仅直接对成骨细胞、破骨细胞和骨骼局部因子产生影响，导致SLE患者骨量丢失，还会对骨外的诸多相关因素产生影响，间接引发骨质疏松。

2.2.1 GC与体内钙平衡 在体内，骨骼的形成与更新不仅需要成骨细胞和破骨细胞协同工作，体内钙代谢的平衡稳定也是必不可少的。人体的钙代谢正常情况下一直处于动态平衡状态。体内钙平衡由肠钙吸收，膳食中钙摄入量，粪尿汗中排泄钙量，肾钙重吸收及骨中钙的沉积来调节［13］。GC对钙代谢的影响主要体现在使吸收的钙减少和排泄的钙增多，让体内钙处于负平衡状态。由于没有足够的钙，抑制了骨合成，会导致骨量减少，诱发骨质疏松。

在长期应用GC治疗SLE时，大剂量的GC会破坏人体的下丘脑—垂体—肾上腺轴的平衡，使垂体促肾上腺释放激素和促皮质激素释放激素分泌减少［30］，从而抑制人体天然GC的分泌。使肾对钙排泄增多，肠对钙吸收减少，导致人体钙代谢的负平衡状态，同时又会使成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增强，直接或间接导致骨质疏松。在GC影响体内钙平衡的过程中，GC对肠钙吸收和肾脏排泄钙的调控尤为重要。GC可以减少肠上皮中的钙结合蛋白，直接抑制十二指肠黏膜上钙离子的转运，从而加快降解黏膜上的1，25(OH)2D3，减少肠道钙的吸收［31］。Hahn等人经过研究发现，连续服用14 d 20 mg泼尼松的12名患者，其肠道中钙的吸收下降了30%［32］，表明GC会对肠钙吸收产生抑制。由于钙吸收的减少，人体内没有充足的钙用来合成新骨质，会诱发骨质疏松。

同样，过量的GC会抑制肾小管上皮细胞的功能，使肾小管减少对钙的重吸收，从而使尿钙排出的量增加，导致高尿钙和低钙血症，继发骨质疏松［33］。Canalis等人于 2000年研究发现，GC 会在肾小管多个位点抑制钙的重吸收，致使尿钙浓度增加，进一步影响骨形成［34］。刘喆龙等人于2013年的研究也表明，GC抑制垂体LH、GH、FSH分泌，使肾小管钙磷重吸收率下降，导致人体的负钙平衡，引起骨盐丢失和骨质疏松［24］。

2.2.2 GC与内分泌激素 在应用糖皮质激素治疗SLE患者时导致骨质疏松的众多原因中，GC通过对内分泌激素影响间接导致骨质疏松也是必不可少的。有学者证实了GC对人体内分泌的影响，他们发现，接受大剂量GC治疗后，女性患者会出现月经紊乱，而男性患者相对于正常人来说，体内分泌的睾酮水平下降，而且下降的程度与计量有相关性［31］。众多学者对这方面的机理展开了广泛的研究，有人发现GC通过对下丘脑—垂体—性腺轴产生影响，使促性腺激素释放激素分泌减少，让睾丸和卵巢性激素结合位点减少，使患者LH释放激素(LHRH)与黄体生成素(LH)反应性降低，抑制外周组织器官产生雄(雌)激素［35］。而雌激素会通过直接影响骨细胞上的受体来抑制骨吸收或通过降钙素来间接抑制骨吸收，其分泌的减少势必会加快骨吸收的速度。近年也有研究报道，雌二醇可以提高RANKL/OPG mRNA及其蛋白质的表达，若体内雌激素因为GC的应用而缺乏，可能会导致人体内OPG/RANKL比例的失调，导致骨质疏松的产生［36］。Spry NA的研究则发现，睾酮水平的下降会使十二指肠上钙转运蛋白载体活性降低，导致钙结合蛋白合成减少，这一作用则会造成骨合成减少。致使骨量丢失［37］。因此随着雌雄激素分泌的减少，也会导致骨量减少甲状旁腺激素(PTH)分泌的增多同样也会对骨代谢产生一定的影响。大量研究显示，应用过多剂量的GC会使PTH分泌增多。而大剂量的PTH会抑制成骨细胞的形成，让大量单核细胞转化为破骨细胞，破骨细胞的增多会增强骨吸收，使骨钙进入血循环，致使骨量减少［15］。不仅甲状旁腺激素会对体内钙平衡产生影响，降钙素也是调节体内钙平衡的重要激素。它可以直接对破骨细胞产生作用，让破骨细胞内部的结构产生改变，促进破骨细胞凋亡。与此同时，降钙素也会抑制骨吸收。因此降钙素的分泌有利于骨的形成。而李世军等人研究发现长期应用GC会导致人体降钙素水平下降［38］，间接致使骨量丢失。

GC通过多方面因素影响人体的骨形成机制，除了对骨细胞、成骨细胞、破骨细胞直接影响及通过影响骨骼局部因子间接调控骨细胞功能来诱发骨质疏松疏松外，其对骨外的各种因素的作用对骨形成也产生了很大的影响。GC会对肠钙吸收与肾脏排泄钙的活动进行调控，抑制人体钙的吸收，促进人体钙的排泄，打破人体钙平衡，使得体内的钙大量流失。同时，GC会抑制性腺激素、甲状旁腺激素(PTH)和降钙素等内分泌激素直接或间接导致骨吸收增多，骨量丢失。

2.3 疾病本身影响 系统性红斑狼疮是一种免疫异常的炎症疾病，其会产生前列腺素和细胞因子等炎介质会促进骨吸收并导致骨细胞减少。SLE是以血管炎为特征的疾病，在发生血管痉挛，血管炎时，血管内会产生白细胞栓子，会导致微循环障碍，导致骨血供中断，引起临近的骨组织充血，致使骨中矿物质丢失，骨小梁变细，若受到压力影响，则会出现骨萎缩，从而导致骨质疏松［39］。还有研究发现，SLE患者中抗心磷脂抗体-IgG型阳性和抗心磷脂综合征与骨质疏松发生有一定的关系，机制现在尚不清楚，可能与骨破坏和骨中动静脉微血栓形成有关［40］。

骨质疏松是系统性红斑狼疮患者较常见的并发症，国内外学者对应用糖皮质激素治疗SLE和患者继发骨质疏松的相关性开展了大量研究，各方的研究结果有很大差异性，而WHO给出了相关标准，认为SLE患者骨质疏松的发生率为4% ～23%，骨量减少发生率为25% ～46%。现如今骨质疏松严重影响了SLE患者的生存质量。因而众多学者和医生付出了大量的时间和精力研究其发病机制。其与在治疗过程中应用糖皮质激素有着密切的关系。糖皮质激素不是对单一方面因素的作用来诱发骨质疏松的，而是对成骨细胞，破骨细胞，骨骼内的局部因子及对钙平衡和内分泌激素等多方面因素产生影响致使骨量丢失，诱发骨质疏松。其具体作用机制比较复杂，国内外学者还没有形成统一的意见，对此发病机制的深入研究还将继续进行下去，这将让我们对糖皮质激素有更深入的认识，在治疗系统性红斑狼疮中可以更好地指导医师合理应用糖皮质激素，避免滥用导致严重的副作用。对其作用机制的深入研究对于避免在治疗SLE过程中并发骨质疏松和寻求治疗骨质疏松的方法有着重要意义。

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