植物化学成分、益生菌和脂肪酸对炎症性肠病的治疗作用

季 赢 陈维雄

上海交通大学附属第六人民医院消化内科(200233)

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其病因迄今尚未明确，有观点认为与环境因素触发遗传易感者的异常免疫应答有关。一项关于亚洲IBD流行病学的系统综述显示，近20～40年来，其发病率和患病率在全亚洲范围内呈快速上升趋势，UC患病率高于CD，但某些地区的CD发病率明显上升[1]。饮食结构的西方化如植物类食品摄入减少、加工食品摄入增多(高饱和脂肪、低果蔬)、对该病意识的增强和诊断率的提高等因素与IBD发病率升高有关。因此，目前认为IBD是一种生活方式相关疾病。IBD的传统治疗方法为抗炎和免疫抑制，但有时不足以控制病情。研究发现一些天然产物如植物化学成分、益生菌、膳食纤维、脂类等具有抗IBD作用，其中植物化学成分的产量最为丰富。这些天然产物发挥抗IBD作用的确切机制不明，可能主要与调节细胞因子产生有关[2]。一项纳入2 609例IBD患者的系统综述证实，高蔬菜摄入与UC风险降低有关，高膳食纤维和水果摄入与CD风险降低有关[3]。本文对植物化学成分、益生菌和脂肪酸对IBD的治疗作用及其可能机制作一综述。

一、植物化学成分

具有抗IBD作用的植物化学成分包括生物碱、芳香族化合物(多酚类、黄酮类)、萜类化合物、甾体化合物等，这些物质多通过调节肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、诱生型一氧化氮合酶(iNOS)、髓过氧化物酶(MPO)水平发挥抗IBD作用[2]。

1. 生物碱：一项关于血根碱对UC保护作用的研究[4]显示，其可能作用机制为抑制早期炎症反应，下调NF-κB表达及其下游促炎细胞因子产生。予乙酸诱导的结肠炎模型小鼠口服血根碱1周，小鼠死亡率、疾病活动指数(DAI)、结肠大体和组织学评分均显著降低，结肠p65 NF-κB蛋白表达和MPO活性受抑，血清和结肠TNF-α、IL-6水平随之降低，作用呈浓度依赖性。

2. 黄酮类化合物：黄酮类化合物广泛分布于植物界，大部分与糖结合成苷类或碳糖基，亦有以游离形式存在者。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的大鼠结肠炎模型中，饮食补充芦荟素、芦荟苦素和芦荟胶均能显著降低模型大鼠结肠黏膜TNF-α、IL-1β表达，减轻结肠炎症，以芦荟苦素作用最强[5]。研究[6]发现芦荟色原酮衍生物可阻断由TNF-α诱导的NF-κB激活，因此芦荟苦素的抗炎活性至少部分与阻断NF-κB激活有关。已知肠上皮屏障功能障碍、肠道通透性增加在UC发病中起关键作用[7]。补充二氢黄酮类化合物柚皮素可抑制DSS结肠炎模型小鼠的DAI增高和结肠缩短，并有抑制促炎细胞因子基因表达的趋势，上述作用的发挥至少部分与保护肠道紧密连接屏障有关，但亦有其他机制参与[8]。Kolaviron是一种提取自藤黄科苦可乐树种子的双黄酮类化合物，其对DSS结肠炎模型大鼠的治疗作用与其抗炎和抗氧化特性有关[9]。槲皮素亦具有抗炎和抗氧化作用，但其吸收方式影响活性发挥，如能以适当方式控释，则有望用于IBD的治疗。已有研究[10]证实含槲皮素的微胶囊剂在乙酸诱导的结肠炎模型小鼠中的疗效优于无包膜制剂。

3. 萜类化合物：苹果皮中的三萜类化合物具有抗炎特性，如熊果酸、齐墩果酸对某些促炎蛋白的合成具有调节作用，膳食补充可能有助于IBD的治疗[11]。姜科植物心叶凹唇姜根茎的乙醇浸出物是泰国治疗IBD、UC的传统药物，体外实验证实其可通过抑制一氧化氮(NO)合成、抗氧化以及刺激成纤维细胞迁移和胶原合成发挥创伤愈合作用，植物化学成分筛查显示其成分包括二芳基庚酸类、黄酮类和萜类，具体是何种成分具有创伤愈合活性，目前仍在研究中[12]。

大量动物实验证实某些植物化学成分对IBD有潜在治疗作用，但其确切机制和(或)分子靶点仍未完全阐明，此外还需进一步评估相关制剂的安全性、与其他植物化学成分的相互作用及其药代动力学特性。

二、益生菌

肠道微生物在IBD发病中的作用一直为研究者所关注，尽管尚未发现某一特定微生物与IBD恒定相关，但与健康个体相比，IBD患者粪便中乳酸菌数量明显减少，杆菌数量增加，肠道菌群种类减少，存在较为单一的优势菌种。益生菌有助于改善肠上皮屏障功能，其机制包括降低肠道pH值、抑制病原微生物以及调节肠黏膜免疫反应等。Toll样受体(TLRs)是先天免疫系统中触发抗微生物宿主防御反应的关键组分。实验研究[13]证实益生菌基因组DNA具有抗炎作用，能抑制脂多糖诱导的MAPKs、NF-κB信号通路激活以及TNF-α产生，同时抑制TLR2、TLR4、TLR9表达。

一项随机双盲安慰剂对照试验评估了补充高效价复合益生菌制剂VSL#3对UC的辅助治疗作用，144例接受规范治疗的轻-中度复发性UC患者纳入研究，结果显示VSL#3(3.6×1012CFU/d，8周)能降低DAI、改善直肠出血、诱导再缓解且安全性良好[14]。然而亦有研究[15]发现VSL#3介入治疗可改变肠腔内和黏膜菌群组成，并由此促进氧化偶氮甲烷(AOM)/IL-10-/-结肠炎相关结直肠癌小鼠模型的肿瘤发生。VSL#3治疗IBD的作用机制不明，推测可能与调节抗原呈递细胞有关，有待进一步研究。 有研究[16]探讨了乳酸菌和双歧杆菌对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎模型大鼠结肠黏膜TLR4、TNF-α表达的影响，发现益生菌治疗4周组两者表达显著低于对照组，提示益生菌可能通过抑制TLR4表达而下调TNF-α，进而在UC保护中起关键作用。

尽管现有证据表明益生菌辅助治疗有利于诱导UC缓解，但益生菌与其他IBD治疗药物一样存在不良反应，如大肠杆菌Nissle1917同时具有益生菌活性和遗传毒性[17]。尚需开展大规模临床试验以揭示不同益生菌制剂用于治疗IBD的最佳剂量和疗程。

三、脂肪酸

一项针对IBD患儿的多中心研究显示，CD和UC患儿的超重/肥胖率分别为20.0%和30.1%[18]。有研究[19]发现高饱和脂肪饮食可促进IL-10-/-小鼠结肠炎的发生，是高脂饮食参与遗传易感个体IBD发病的直接证据，其机制可能为高饱和脂肪通过改变宿主胆汁酸成分而改变肠道菌群组成，导致机体免疫内稳态失调。高饱和脂肪饮食诱导的肥胖小鼠近端结肠上皮阻抗和紧密连接蛋白表达降低，TNF-α表达上调，粪便乳酸菌数量减少并与近端结肠上皮阻抗降低呈正相关，证实高脂饮食可改变肠道菌群组成，损伤肠屏障功能[20]。对健康个体的研究亦显示饮食结构与肠道菌群组成有关[21]。

具有抗IBD作用的脂肪酸主要是ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)[2]，尤其是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。动物实验显示膳食补充ω-3磷虾油对DSS结肠炎模型大鼠具有保护作用，可减轻炎症和氧化应激损伤[22]。然而一项关于ω-3 PUFAs(鱼油)与IBD的系统综述却表明，现有资料并不支持补充ω-3 PUFAs用于治疗活动性和非活动性IBD[23]。此外，有研究[24]发现在TNBS诱导的急性结肠炎模型大鼠中，芝麻油可通过抑制炎症反应和纤维化促进炎症黏膜愈合。脂质药物米替福新(十六烷胆碱磷酸)可抑制T细胞增殖，并有效减轻T细胞转移结肠炎小鼠模型的肠道炎症，有望成为IBD治疗的候选免疫调节剂[25]。

此外，膳食纤维可被肠道益生菌部分发酵或完全发酵，产生高浓度短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、乳酸等，降低肠道pH值，改善肠道菌群的繁殖环境，从而有益肠道健康。膳食纤维的抗IBD作用主要是由过氧化物酶体增生物激活受体-γ(PPAR-γ)、TNF-α、NO、IL-2所介导[2]，其摄入与CD发生风险呈负相关[3]。

四、结语

饮食结构对IBD的影响已在回顾性病例对照研究中得到广泛探讨，但尚需开展设计严谨的人体试验加以验证。研究植物化学成分、益生菌和脂肪酸对IBD的治疗作用，应同时关注其诱导缓解和预防复发作用，具体作用机制和确切疗效有待进一步的研究加以证实。

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