脑-肠轴失调在肠易激综合征发病中作用的研究进展

张 磊 宋 军 侯晓华

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化科(430022)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯和(或)粪便性状改变为主要表现的胃肠功能紊乱性疾病，其发病机制尚未明确，可能与肠道动力异常、内脏敏感性改变、上皮通透性变化、黏膜免疫紊乱、脑肠肽分泌异常、肠道菌群失调以及应激和精神心理状态等因素有关。随着研究的深入，以脑-肠轴为基础的生物-心理-社会医学模式参与IBS发病的观念被广泛接受[1]。脑-肠轴通过整合神经、内分泌、免疫系统形成双向调节通路，维持中枢与肠道局部的稳态，其中任一环节异常，都可能导致稳态平衡破坏而诱发IBS。本文就脑-肠轴失调在IBS发生、发展中作用的研究进展作一综述，以期为IBS的临床治疗提供新的思路。

一、脑-肠轴结构基础

脑-肠间不仅能通过神经通路直接联系，还可以通过体液途径间接相互作用。

1. 神经通路：脑-肠轴神经通路包含3个层次：①胃肠内在神经，即肠神经系统(enteric nervous system, ENS)，主要由肌间和黏膜下神经丛组成，其中肠运动神经元、中间神经元和内在初级传入神经元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)及其纤维在消化道全程壁内广泛分布、相互联系，形成结构、功能复杂且独立的神经网络体系，有“肠脑”之称。②胃肠外来神经，含传入和传出纤维，是实现胃肠道与中枢之间双向信息传递的关键通路。传出纤维即自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)，包括发自于胸腰髓的交感神经(内脏神经)和起源于脑干、骶髓的副交感神经(迷走神经、盆神经)；负责传入的外在初级传入神经元(extrinsic primary afferent neurons, EPANs)其胞体分别位于背根神经节和结状神经节，轴突随自主神经分布于胃肠道。③中枢神经系统(central nervous system, CNS)，主要对内、外传入信息进行整合，调控胃肠道功能，并完成内脏感觉、情感产生、认知过程等[2]。

2. 体液途径：脑-肠轴涉及复杂的神经-内分泌-免疫网络[2-3]：①下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 轴和交感-肾上腺髓质(sympathetic-adrenal-medullary, SAM)轴是参与生理心理应激反应的主要通路。②脑肠肽是一类在脑和胃肠道具有双重分布的小分子物质，包括P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、降钙素基因相关肽(CGRP)、一氧化氮(NO)、5-羟色胺(5-HT)等，具有激素和神经递质或调质双重作用，在中枢和外周水平广泛参与胃肠道功能调节。③黏膜免疫和肠道菌群对于维持肠道稳态至关重要。

二、CNS异常与IBS

1. CNS结构异常：研究表明，IBS患者存在中枢结构变化，如特定区域脑皮质厚度和体积改变、灰质和白质密度增减。Labus等[4]的研究通过MRI显示，IBS患者双侧额上回、岛回、杏仁核、海马，左侧扣带回、直回、壳核以及脑干体积较小，而左侧中央后回体积较大。Davis等[5]亦证实IBS患者大脑前中部扣带回和岛回皮质变薄。此外，IBS患者中间和腹外侧额叶前部、顶叶后部、腹侧纹状体、丘脑灰质密度降低，而前扣带回膝部、岛叶前部、海马等灰质密度增加[6]。以上区域是情感-疼痛调节网络的关键部位，其形态学异常与IBS症状相关，但目前尚不能明确这些变化是IBS的始发因素，还是由IBS持续的内脏信号刺激引起的继发变化。Ellingson等[7]的研究通过弥散张力成像(DTI)发现，IBS患者丘脑、基底节、感觉运动区部分各向异性值降低，丘脑、内囊、感觉运动区冠状辐射平均弥散系数增加，且丘脑与前扣带回、前部额叶的联系增强，提示IBS中枢上、下行纤维密度存在差异，此种异常联系可能参与了IBS的形成。

2. CNS功能异常：应用功能磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层显像(PET)的研究显示，给予直肠扩张等内脏刺激后，IBS模型大鼠前扣带回、前部额叶、岛叶、海马、丘脑、杏仁核、下丘脑等区域活动性明显增强，而抗伤害性感受的导水管周围灰质活动性降低[8]。这些区域多属于边缘系统，对于感受内脏伤害性刺激和疼痛产生、情感处理和情绪调节等方面至关重要。以上研究结果提示IBS患者存在CNS异常激活，并与IBS的异常内脏感觉和情感调节有关。应用静息态功能磁共振成像比率低频振幅(fALFF)分析方法对静息状态的大脑进行研究，结果显示女性IBS患者杏仁核、岛叶前部自发活动增强，而感觉运动区自发活动趋于减弱，自发脑活动异常可能是IBS某些症状产生的始动因素[9]。此外，认知行为治疗可明显改善IBS患者的胃肠道症状以及焦虑、抑郁状态，同时使前扣带回、杏仁核、下丘脑等活动减弱[10]。抗抑郁药阿米替林可降低IBS患者的疼痛相关前扣带回膝部和左侧顶叶后部皮质活动性，且与症状改善相关[11]，进一步说明与疼痛的情感和认知过程相关的大脑区域活动异常参与了IBS的发病。

三、ANS功能紊乱与IBS

ANS作为联系胃肠道与中枢的直接通路，参与调节胃肠道运动、分泌以及内脏感觉等功能。ANS功能失调是导致IBS患者排便习惯改变(腹泻、便秘)、腹痛以及腹部不适的重要机制，但目前对自主神经功能紊乱在IBS发病中的作用尚无明确、一致的结论[12]。大多数研究认为副交感神经活性降低或交感神经活性增加与胃肠动力减弱有关，出现便秘症状，如便秘型IBS(C-IBS)；而副交感神经活性增加或交感神经活性降低与胃肠动力增强有关，出现腹泻症状，如腹泻型IBS(D-IBS)。迷走-交感神经失衡不仅与IBS亚型相关，而且与IBS腹痛症状的严重程度以及焦虑、抑郁等应激状态有关，亦是IBS肠外表现(如慢性疲劳、纤维肌痛等)的重要机制。有学者指出，IBS患者的心率变异性与症状严重程度相关，严重腹痛患者具有较低的迷走神经活性和较高的交感神经活性，而在伴焦虑、抑郁的IBS患者中亦发现了同样的变化趋势[13]。此外，Cheng等[14]的研究显示，病程较长的IBS患者对内脏刺激表现出较低的交感和迷走神经活性。

ANS也是神经免疫相互作用的重要途径，在维持胃肠道内环境稳态方面具有重要意义。研究证实迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation, VNS)可降低内毒素引起的相关炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6等的释放，而切断迷走神经干具有相反的效应[15-16]，提示迷走神经具有抗炎作用。迷走神经直接作用于ENS，通过释放乙酰胆碱(Ach)或其他免疫调节神经递质，作用于局部巨噬细胞、T细胞、树突细胞、肥大细胞等免疫细胞，维持肠道炎症 稳态，即胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway, CAIP)，α7nAChR是该通路的关键受体[16]。VNS和尼古丁可减轻IBD患者的肠道炎症[2]，提示CAIP可能成为肠道炎症性疾病的治疗靶点，其中包括肠道处于低度炎症激活状态的IBS[15]。恢复自主神经功能平衡，或通过VNS或高选择性α7nAChR激动剂调节CAIP，可能成为IBS治疗的新途径。

四、ENS、肠道局部免疫的相互作用与IBS

感染和炎症是IBS的重要发病因素，部分肠道感染可导致感染痊愈后持续的IBS症状，即感染后IBS(post infectious-IBS, PI-IBS)。肥大细胞是介导神经免疫相互作用的重要细胞，其在分布上与ENS和肠外传入神经末梢直接接触或毗邻。IBS肠黏膜肥大细胞、嗜铬细胞数量增多，活化增强，释放组胺、5-HT、类胰蛋白酶、前列腺素(PG)等，具有直接致痛作用或通过诱发神经功能改变而提高内脏敏感性[17]。此外，IBS还存在Th1/Th2失衡、Th17细胞比例升高、CD4+/CD25+调节性T细胞比例下降以及促炎(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)与抗炎(如IL-10等)因子失衡[18-19]。持续的免疫激活状态是导致IBS时ENS结构和功能可塑性的关键机制，而后者是内脏高敏感性形成的基础。

在组织结构水平，炎症一方面能介导神经营养与破坏之间的平衡，另一方面能影响神经化学物质的表达，改变突触传递效能。①炎症状态下肠胶质细胞增生、活化是神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白(NT)-3等神经营养因子的主要来源，在肠神经可塑性形成中占有重要地位。肥大细胞释放NGF、NT-3、NT-4等，促使感受伤害性刺激的SP、CGRP以及瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)阳性神经纤维增生；相反，IL-6、TNF-α、IL-12以及活性氧等可引起神经损伤，部分IBS患者存在肠神经元抗体，可能导致肠神经元破坏或缺失[20]。神经营养与神经破坏之间的平衡最终决定肠神经可塑性。②PI-IBS模型鼠肠道与突触传递可塑性有关的突触后致密物质包括(PSD)-95、突触囊泡蛋白(SYN)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体1、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体等表达增加，电子显微镜下突触囊泡数量增加，突触后电子致密物增厚、长度延长[21]，提示ENS突触强度增强和突触易化，此种突触可塑性与IBS形成有关。研究[22-25]显示，TRPV1、瞬时受体电位蛋白通道A1(TRPA1)、酸敏感离子通道(ASICs)、ATP门控离子通道、神经激肽受体、蛋白酶激活受体、PGE2受体、电压门控钙通道以及钠通道等与内脏高敏感形成有关，通过增加突触传递效能，降低内脏疼痛阈值，参与IBS的外周和中枢致敏。如河豚毒素(TTX)不敏感钠通道Nav1.8和1.9优先表达于伤害性感受神经元，参与痛觉敏感的形成[23]；速激肽类SP、神经激肽A(NKA)、NKB通过激活脊髓速激肽NK1、NK3受体而非NK2受体参与结直肠扩张引起的高敏感[24]。

在功能水平，神经元电活动改变导致肠道动力、分泌异常、痛觉阈值降低以及内脏高敏感。在体外实验中，PI-IBS模型鼠小肠肠系膜传入神经自发性电活动明显增加，反映了内脏感觉神经元存在持续高兴奋性。在三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎症模型中，肠神经丛AH神经元呈现高兴奋性、较慢的适应性以及较小的后超极化电位(after hyper-polarization potential, AHP)；而回肠S神经元出现AH神经元的某些电活动特征，与正常S神经元相比具有更大的超极化 静息膜电位、TTX不敏感的动作电位以及延长的AHP[22,26]。此外，投射至肠道的背根神经节(DRG)神经元亦存在高兴奋性，如动作电位阈值降低，在刺激和静息状态下放电频率增加，可能与TTX不敏感的Na+电流增加和延迟整流K+电流减少有关。TRPV1、TRPA1阳离子通道在ENS、DRG和脊髓背角表达增高，活性增强，其介导Na+、Ca2+等电流，在外周和脊髓水平参与传入神经高兴奋性和内脏高敏感性形成[25]。在突触水平，具有快速兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potentials, EPSPs)的AH神经元比例增加，EPSPs平均幅度增加，神经递质释放增加[22,26]。持续EPSPs是长时程突触增强的基础，后者是突触可塑性现象之一，可能与持续内脏高敏感相关。

五、应激和HPA轴失调与IBS

IBS是一种心身疾病，常伴有焦虑、抑郁、神经质、感情脆弱、情绪易激动等心理异常以及睡眠障碍。经历严重精神创伤或早年不良生活事件的个体常对应激产生过度反应，增加IBS易感性。研究[3]显示54%的IBS患者有精神创伤史，其中36%符合创伤后应激综合征诊断标准。情绪变化、应激等可触发或加重IBS症状，这也是IBS患者治疗难度大、反复就医的重要因素。

生理状态下皮质醇对HPA轴起负反馈调节作用。在慢性应激时，下丘脑促肾上腺皮质素释放因子(CRF)分泌过多，最终引起皮质醇持续升高，导致HPA轴负反馈机制失调，表现为HPA轴功能持续亢进，引起机体损伤。IBS患者存在CRF、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、儿茶酚胺等应激激素水平变化，如基础和应激状态下皮质醇水平均显著高于正常人，且与焦虑症状呈正相关，伴儿茶酚胺基础水平升高，交感活性增强等，提示IBS患者存在HPA和SAM轴功能失调[27]。脑室内注射CRF可模拟应激引起的内脏高敏感，而CRF受体拮抗剂可阻断CRF和应激诱导的内脏高敏感[28]，提示CRF在应激诱导的内脏致敏中发挥重要作用。CRF主要通过中枢CRF受体调节结肠转运、提高内脏敏感性以及介导负性情绪产生，CRF同样能在外周发挥效应。嗜铬细胞是外周CRF的主要来源[28]。Vanuytsel等[29]的研究发现，急性心理应激或外周CRF处理可增加人小肠通透性，而色甘酸钠可阻断此效应。Stanisor等[30]的研究证实，外周选择性组胺H1受体拮抗剂可恢复大鼠应激诱导的内脏高敏感。上述发现提示应激导致的CRF释放，通过肥大细胞依赖的肠道高通透性参与内脏高敏感形成，其机制可能是直接作用于肥大细胞表面的CRF受体，或通过破坏肠屏障引起抗原介导的肥大细胞脱颗粒。

综上所述，目前研究认为IBS的发生是神经-内分泌-免疫、肠道菌群以及社会心理等多因素共同参与、相互作用的结果。脑-肠 “对话”的神经和体液通路通过脑-肠轴整合为一整体，从整体上认识不同层次、不同环节在IBS中所担当的角色，可为进一步阐明IBS的发病机制提供线索，进而为IBS的个体化治疗开辟新的道路。

1 李宁宁，方秀才. 脑-肠轴在肠易激综合征发病中的作用[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (2): 163-166.

2 Bonaz BL, Bernstein CN. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (1): 36-49.

3 Stasi C, Rosselli M, Bellini M, et al. Altered neuro-endocrine-immune pathways in the irritable bowel syndrome: the top-down and the bottom-up model[J]. J Gastroenterol, 2012, 47 (11): 1177-1185.

4 Labus JS, Dinov ID, Jiang Z, et al. Irritable bowel syndrome in female patients is associated with alterations in structural brain networks[J]. Pain, 2014, 155 (1): 137-149.

5 Davis KD, Pope G, Chen J, et al. Cortical thinning in IBS: implications for homeostatic, attention, and pain processing[J]. Neurology, 2008, 70 (2): 153-154.

6 Seminowicz DA, Labus JS, Bueller JA, et al. Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (1): 48-57.

7 Ellingson BM, Mayer E, Harris RJ, et al. Diffusion tensor imaging detects microstructural reorganization in the brain associated with chronic irritable bowel syndrome[J]. Pain, 2013, 154 (9): 1528-1541.

8 Wouters MM, Van Wanrooy S, Casteels C, et al. Altered brain activation to colorectal distention in visceral hyper-sensitive maternal-separated rats[J]. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24 (7): 678-685.

9 Hong JY, Kilpatrick LA, Labus J, et al. Patients with chronic visceral pain show sex-related alterations in intrinsic oscillations of the resting brain[J]. J Neurosci, 2013, 33 (29): 11994-12002.

10 Lackner JM, Lou Coad M, Mertz HR, et al. Cognitive therapy for irritable bowel syndrome is associated with reduced limbic activity, GI symptoms, and anxiety[J]. Behav Res Ther, 2006, 44 (5): 621-638.

11 Morgan V, Pickens D, Gautam S, et al. Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome[J]. Gut, 2005, 54: 601-607.

12 蒋文瑜，张红杰. 肠易激综合征患者的自主神经功能失调与内脏高敏感性[J]. 中华消化杂志, 2012, 32 (7): 499-501.

13 Mazurak N, Seredyuk N, Sauer H, et al. Heart rate variability in the irritable bowel syndrome: a review of the literature[J]. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24 (3): 206-216.

14 Cheng P, Shih W, Alberto M, et al. Autonomic response to a visceral stressor is dysregulated in irritable bowel syndrome and correlates with duration of disease[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (10): e650-e659.

15 Bonaz B, Picq C, Sinniger V, et al. Vagus nerve stimulation：from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (3): 208-221.

16 Matteoli G, Boeckxstaens GE. The vagal innervation of the gut and immune homeostasis[J]. Gut, 2013, 62 (8): 1214-1222.

17 颜秀娟，陈胜良. 肠黏膜肥大细胞参与感染后肠易激综合征内脏高敏感机制的研究进展[J].胃肠病学, 2011, 16 (7): 435-437.

18 Fu Y, Wang W, Tong J, et al. Th17: a new participant in gut dysfunction in mice infected withTrichinellaspiralis[J]. Mediators Inflamm, 2009, 2009: 517052.

19 龙艳芹，童晶晶，钱伟，等. 感染后肠易激综合征模型小鼠肠道组织中Th1/Th2的漂移[J].中华消化杂志, 2010, 30 (1): 24-27.

20 Demir IE, Schäfer KH, Tieftrunk E, et al. Neural plasticity in the gastrointestinal tract: chronic inflammation, neurotrophic signals, and hypersensitivity[J]. Acta Neuropathol, 2013, 125 (4): 491-509.

21 Yang X, Sheng L, Guan Y, et al. Synaptic plasticity: the new explanation of visceral hypersensitivity in rats withTrichinellaspiralisinfection? [J]. Dig Dis Sci, 2009, 54 (5): 937-946.

22 Anand P, Aziz Q, Willert R, et al. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man[J]. Neurogastroenterol Motil, 2007, 19 (Suppl 1): 29-46.

23 Leo S, D’Hooge R, Meert T. Exploring the role of nociceptor-specific sodium channels in pain transmission using Nav1.8 and Nav1.9 knockout mice[J]. Behav Brain Res, 2010, 208 (1): 149-157.

24 Gaudreau GA, Plourde V. Role of tachykinin NK1, NK2 and NK3 receptors in the modulation of visceral hypersensitivity in the rat[J]. Neurosci Lett, 2003, 351 (2): 59-62.

25 Vermeulen W, De Man JG, De Schepper HU, et al. Role of TRPV1 and TRPA1 in visceral hypersensitivity to colorectal distension during experimental colitis in rats[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 698 (1-3): 404-412.

26 Mawe GM, Strong DS, Sharkey KA. Plasticity of enteric nerve functions in the inflamed and postinflamed gut[J]. Neurogastroenterol Motil, 2009, 21 (5): 481-491.

27 Chang L, Sundaresh S, Elliott J, et al. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in irritable bowel syndrome[J]. Neurogastroenterol Motil, 2009, 21 (2): 149-159.

28 van den Wijngaard RM, Klooker TK, de Jonge WJ, et al. Peripheral relays in stress-induced activation of visceral afferents in the gut[J]. Auton Neurosci, 2010, 153 (1-2): 99-105.

29 Vanuytsel T, van Wanrooy S, Vanheel H, et al. Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism[J]. Gut, 2014, 63 (8): 1293-1299.

30 Stanisor OI, van Diest SA, Yu Z, et al. Stress-induced visceral hypersensitivity in maternally separated rats can be reversed by peripherally restricted histamine-1-receptor antagonists[J]. PLoS One, 2013, 8 (6): e66884.