下颌角区非霍奇金淋巴瘤误诊1例并文献复习

2014-03-17吕晓君

中国医药导报 2014年22期

关键词：霍奇金淋巴瘤淋巴结

吕晓君邓丽

解放军第一七五医院厦门大学附属东南医院，福建漳州363000

下颌角区非霍奇金淋巴瘤误诊1例并文献复习

吕晓君邓丽

解放军第一七五医院厦门大学附属东南医院，福建漳州363000

非霍奇金淋巴瘤；误诊；原因分析；预防措施

非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma，NHL）在头颈部恶性肿瘤中居第二位，且原发性头颈部结外淋巴瘤的发病率近年来有明显上升趋势，其临床表现差异较大及缺乏特征性，常规临床病理诊断有一定困难，容易误漏[1]。本文通过回顾性分析1例下颌角区NHL误诊为脂肪瘤的临床资料，并查阅复习相关文献，对NHL的临床表现、影像学特性及病理特征进行探讨，以增强对此类疾病的认识，减少淋巴瘤的误诊。

1 病例资料

患者女性，53岁，以“左下面部无痛性包块缓慢增大1年”于2013年12月9日入院治疗。缘于1年前无意中发现左下面部一约“弹珠”大小的包块生长，无明显自觉症状，未引起重视，未行相关检查及处理。随后包块缓慢增大，增大至约“鸡蛋”大小，影响外观，无疼痛、麻木、牙齿疼痛、发热、盗汗、鼻塞、流脓血涕、进行性消瘦等不适。家族中无类似史。体检：锁骨上、腋下、腹股沟未触及淋巴结肿大，系统检查未见明显异常。口腔情况：左下颌角区外观隆起明显，表面皮肤颜色正常，皮温正常，触及一大小约5 cm×4 cm×3 cm的肿物，波及左颌下及左下颊部，质地中等，边界尚清，无压痛，下唇皮肤痛觉刺激无减弱，口角无歪斜。张口度正常，咬合关系好，36、37牙齿缺失。下颌骨未及异常动度。口内黏膜无破溃、异常红肿。伸舌居中，舌体活动无受限（图1）。颅面SCT三维成像：不规则软组织肿块包绕左侧下颌骨，密度均匀，其内未见钙化，邻近下颌骨可见骨质破坏，与周围脂肪组织界限尚清（图2A）。MRI下颌部平扫：左侧下颌部可见一不规则等T1等长T2均匀信号，边界尚清，最大截面约5.8 cm×2.2 cm，增强扫描呈均匀轻中度强化，下颌骨体部左侧皮质欠连续（图2B）。初步诊断为下颌角区脂肪瘤。于12月12日全麻下行左下面部肿物活检术，术中见：左下颌部肿物位于颈阔肌深面，类似肿大成块的淋巴结，与面神经下颌缘支及颏孔神经粘连明显。术中冰冻病理检查提示“（左下颌部）淋巴细胞增生活跃，考虑淋巴瘤”。术后病理检查：肿瘤性淋巴细胞弥漫性分布，并浸润周围纤维组织，细胞形态单一，较小，圆形或轻度不规则，深染，局灶可见生发中心样结构形成，间质纤维血管增生。免疫组化结果：肿瘤细胞Vim（+）、CD20（+）、CD79α（+）、CD43（+）、CD23（+）、Bcl-2（+）、CD5（+）、CK（-）、CD3（-）、CD21（-）、CD35（-）、CD10（-）、Bcl-6（-）、CD68（-）、CyclinD1（-）、TdT（-）、Ki-67约25%；CD34间质血管（+），诊断外周B细胞NHL，倾向B小淋巴细胞淋巴瘤（图3A、B）。修改诊断：下颌角区B细胞NHL，非特殊类型，Ⅰ期。治疗：确诊后先予局部6mV-X线放疗（45～55Gy），同时予护肝治疗，放疗结束后再行CHOP方案化疗（长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素、泼尼松）。化疗后患者出院，现仍在随访中。

图1 病例实物图

图2 病例影像图

图3 病例病理图

2 讨论

2.1 临床表现、诊断措施及治疗

淋巴瘤是指原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤。有淋巴细胞和（或）组织细胞的大量增生，恶性程度不一，临床上以无痛性、进行性淋巴结肿大最为典型，发热、脾肿大也常见。晚期有恶病质、贫血等现象。淋巴瘤分为霍奇金病和NHL两大类。其病因暂无定论，可能与以下因素有关：①遗传因素；②免疫因素；③病毒和细菌感染；④物理因素（辐射剂量）；⑤化学因素（烷化剂、芳香胺类化合物、多环芳烃类化合物）。免疫因素和遗传因素属于内因，病毒、细菌感染、电离辐射属于外因，淋巴瘤和其他恶性肿瘤一样是由外因和内因共同作用所致，逐步发展、演变而来。NHL的发病率与年龄呈正相关性，多见于男性。口腔颌面部NHL绝大多数发生于淋巴结以外的软组织或骨组织，亦即结外型，最常见的为Waldeyer淋巴环。其临床表现复杂多样，早期常常是单发性病灶，以局部无痛性肿块、肿胀或溃疡为首诊，牙龈、腭部、舌根部、颊部、颌骨等处为常见部位。起病初期，无明显伴随症状，且由于此病进程快，往往患者就诊时已处于中晚期。在亚洲（尤其日本、中国和东南亚地区），其特点与西方国家相反，总体上呈现恶性度高、中青年多发及生存时间短。NHL手术标本肉眼可见肿块切面呈实性，质软，呈鱼肉样。病理表现主要为淋巴结和淋巴组织的正常结构部分或全部破坏，代之以肿瘤组织的过度增生。淋巴滤泡及淋巴窦消失，肿瘤细胞侵犯血管及淋巴管。淋巴细胞及组织细胞呈肿瘤性生长。该类疾病的确诊依赖病理诊断，特别是免疫组织化学技术。免疫组织化学技术对恶性淋巴瘤的确诊和分型具有重要意义。CD3和CD20分别是T细胞和B细胞谱系免疫染色的肿瘤标志物。CD45RO、CD43和CD74虽分别具有T细胞和B细胞的特异性，但存在一定的交际。故而疑为B细胞淋巴瘤时应检查CD20、CD74再加上CD3和（或）CD45RO或CD43；而疑为T细胞淋巴瘤应检查CD45RO、CD3、CD43再加上CD20和（或）CD74。本例患者依据临床表现（包括CT和MRI）及术中所见，并结合组织学活检（包括免疫组化检查），B细胞NHL的诊断成立。NHL的扩散通常是跳跃性的，极易侵犯结外器官和远处淋巴结，目前NHL的理想治疗方案为放、化疗相联合的综合治疗。而CHOP方案为化疗的主要方案。①NHL低度ⅠA和ⅡA采用放疗后（1个月）宜加化疗。NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度恶性的Ⅰ～Ⅳ期病例均宜于化疗，待肿瘤获得缓解后再酌情进行区域性放疗。②局限性体表的结外病变、消化道淋巴瘤、泌尿生殖系淋巴瘤、原发于脾之淋巴瘤可先行手术根治，再继以放疗和化疗本例患者病灶局限，无远处淋巴结转移，故而治疗依循方案①治疗。

2.2 误诊原因

脂肪瘤是由分化成熟的脂肪细胞组成的良性肿瘤，是软组织最常见的肿瘤之一。其可发生于任何年龄，以30～50岁多见，男多于女。全身各处均可发生，但好发于多脂肪区如颈部、面颊部、下颌角区。病程一般较长，生长缓慢，无自觉症状。肿块边界尚清楚，质地柔软，有时有分叶呈假波动感。于皮肤无粘连，肿块大小不随体位改变而变化，亦无压缩性。CT显示为实性肿物。MRI影像显示高密度影，但减脂处理后信号明显减弱。本例患者年龄、临床表现、CT、MRI影像均与脂肪瘤相符，故而导致术前误诊。本病临床表现多样，且无特异性表现，易误诊为炎症、肿瘤、溃疡等病变，侯卫锋等[2]报道误诊率为70.6%。加之接诊此类患者的首诊医师多为口腔耳鼻喉专科医师，往往先入为主地优先考虑本科常见病，导致误诊的发生。且过分依赖影像医技检查，未充分结合临床检查，盲目依据影像检查结果做出诊断，此为目前临床医师通病，应引起足够重视[3-4]。防范措施：①避免误诊关键所在为提高各专科医生对淋巴瘤的认识和警惕。②临床上持续低热且对颌颈部淋巴结增大患者，尤其是C反应蛋白检查未增高，常规抗生素疗效不理想，切勿盲目升级抗生素及滥用激素以免掩盖病情。此类患者可检查碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等，因为此种酶的升高提示淋巴瘤可能。③认真仔细的全面临床查体，加上细致的影像学检查，有助于提示诊断，当提示淋巴瘤可能，应尽快行组织活检。④正确病理诊断依靠送检组织中完整的淋巴结，故而临床医生在组织活检时应轻柔仔细，因为镊子和剪刀很容易挤压淋巴结。活检所摘取组织应包括肿块的包膜及肿块组织，且要有一定的组织量，尽量避开坏死、溃疡区。冰冻切片会导致组织的不可逆性损坏，故而怀疑淋巴瘤的病例不宜采用[2]。⑤NHL病理误诊率较高，侯卫锋等[2]报道的首次活检行病理诊断准确率为52.9%，姚兆友等[1]报道的病理误诊率为6.9%，因而临床医生对高度可疑患者不能以单次阴性病理报告为准，建议多次活检或切片，避免误诊。⑥近来医患矛盾加剧，对于那些多次活检仍不能明确诊断的患者，要加强沟通，以免引起不必要的纠纷。⑦NHL特殊类型的可疑病例应及时转专科医院会诊。NHL预后的关键依然同其余疾病一样，早诊断、早治疗。但由于其临床误诊率、漏诊率高，临床医生，尤其是专科医师应加强对NHL的认知，对可疑NHL患者应尽早取检行组织病理学检查确诊，同时对临床高度可疑患者，应与患者充分沟通，反复多次病检，避免耽误最佳治疗时机[5-8]。

2.3 诊断体会

NHL按WHO《造血与淋巴组织肿瘤分类（2008版）》[9]共有7个类型，而弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）较为常见，占NHL的3/4[10-12]。其特点如下：

2.3.1 DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。在临床表现上，患者常表现为迅速增大的淋巴结，10%～15%患者有骨髓侵犯，40%～50%患者有淋巴结外病变，患者常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状。本病病程进展迅速，如不予以积极治疗，中位生存期不足1年。淋巴组织病理学检查：除常规进行CD20等诊断必需的免疫标记外，还要用免疫组化方法判断B细胞的来源，是生发中心B细胞（GCB），还是非生发中心B细胞（non-GCB），CD10、BCL-6和MUM1三个标记可对此做出判断，另外还要注意某些特定基因的表达，如p53和BCL-2基因的表达。而血液化验：除血常规、肝肾功能、电解质外，要特别注意血清乳酸脱氢酶的水平和血清β2微球蛋白的水平。

2.3.2 FL在全世界占NHL的22%，在美国占NHL的30%。这种类型淋巴瘤单独根据形态学发现可以正确诊断。最常见的表现是无痛性淋巴结肿大，典型表现为多部位淋巴组织侵犯，有时可触及滑车上淋巴结肿大。然而，任何器官均可涉及，可以发生结外表现。大多数患者没有发热、盗汗、或体重减轻，约50%的患者IPI积分0～1分。少于10%的患者有高的IPI积分（4～5）。其有很高的比例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（每年7%）。滤泡性淋巴瘤由小裂细胞和大细胞以不同比例构成滤泡型生长。证实B细胞免疫表型，存在t（14；18）和BCL-2蛋白异常表达可以肯定诊断。

2.3.3 MALT淋巴瘤的发现是近年来对恶性淋巴瘤研究获得的重要进展之一。其临床表现无特异性，确诊主要靠组织病理学，病程早期容易误诊。起病隐匿，发展缓慢，常见症状为上腹痛、消化不良、反酸等。关于MALT淋巴瘤治疗效果的专门报道很少，接受各种方式（手术、放疗、化疗）单独或联合治疗的患者5年生存率80%～95%，但似乎患者的预后与治疗方式无关。目前尚无一种最合适的治疗方式。MALT淋巴瘤细胞可表达免疫球蛋白，通常是IgM型，其与正常边缘带B细胞的免疫表型几乎完全一致（CD19+CD20+ CD79a+而CD5-、C10-、CD23-、cyclinD1-）。

2.3.4 CLL/SLL，通常两者往往并存，常有浅表淋巴结及脾肿大，同时出现骨髓和外周血变化。肿瘤常限于某一个部位，少数病例可扩散至全身。特异性皮损多表现为红皮病。通常预后较好，可存活5年以上。典型免疫标记：肿瘤细胞表达细胞膜IgM或IgM+IgD、全B细胞标志物（CD19、CD20、CD22）、CD79a、CD5、CD23、CD43、CD11c（弱），不表达CD10、cyclin D1。

2.3.5 MCL。几乎70%患者在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变，常伴骨髓和外周血浸润。套细胞淋巴瘤5年生存率约为25%，高IPI积分的患者5年生存者只有少数，而低IPI积分的患者5年生存率可达50%。其有特征性染色体移位t（11；14）即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间移位，有规律地过度表达BCL-1蛋白，最具特点的是过度表达cyclin D1。

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