托珠单抗治疗难治性类风湿关节炎患者的效果

戴莉萍 何伟珍 孔卫红 尹志华 叶志中

广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院广东医学院风湿病研究所，广东深圳518040

托珠单抗治疗难治性类风湿关节炎患者的效果

戴莉萍 何伟珍 孔卫红 尹志华 叶志中▲

广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院广东医学院风湿病研究所，广东深圳518040

目的评价托珠单抗治疗难治性类风湿性关节炎的效果及安全性。方法选择2013年8月～2014年2月于广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院诊治的难治性类风湿关节炎患者57例，按2∶1的比例分为两组，实验组38例，对照组19例。试验组给予托珠单抗联合甲氨蝶呤，每4周静脉滴注1次托珠单抗8mg/kg，联合甲氨蝶呤10mg每周口服；对照组同等剂量的甲氨蝶呤，治疗12周。试验组及对照组均在治疗后第1、12周评价疗效。疗效评价采用美国风湿病学会（ACR）疗效评价指标ACR 20、ACR 50。结果试验组及对照组治疗后第1周达到ACR 20为80.6%，ACR 50为77.8%，分别均高于对照组的36.9%和15.8%，试验组优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。同样，治疗12周后，试验组ACR 20为92.1%，ACR 50为86.1%，明显高于对照组的57.9%和31.6%，试验组优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。试验组患者临床症状，红细胞沉降率、C反应蛋白的改善优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。实验组出现不良反应5例，对照组出现不良反应3例，症状较轻，对症治疗好转。结论托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎效果显著，明显优于单纯甲氨蝶呤治疗，且起效快，疗效较持久，安全性好。

托珠单抗；类风湿关节炎；难治性；疗效

类风湿关节炎（rheumatoid arthrtis，RA）是一种主要累及关节及滑膜，病因不明的自身免疫性疾病。我国的RA患病率为3‰～4‰，女性发病率明显高于男性，以25～50岁的青中年好发。它是造成人群丧失劳动力、致残的主要疾病之一。托珠单抗（Tocilizumab）是首个针对白细胞介素6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，主要用于治疗对一种或一种以上缓解病情抗风湿药物（DMARD）治疗应答不足的成人中重度活动性RA。近年来，国内外已有报道，IL-6受体拮抗剂治疗难治性RA患者的效果明确。本文就近期在广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院（以下简称“我院”）就诊的38例中重度活动性RA患者，应用托珠单抗治疗的效果及安全性进行观察和探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年8月～2014年2月我院诊治的57例RA患者。所有患者均有随访纪录；均符合美国风湿病学会（ACR）RA 1987年诊断标准[1]，且年龄为20～70岁的中重度患者；使用其他缓解病情抗风湿药物治疗效果不好，且停用上述药物治疗1周以上者；同时符合下列条件：①关节肿胀个数≥3个，及关节触痛≥8个；②关节功能：Ⅲ～Ⅳ级；③晨僵持续时间≥60 min；血沉（ESR）≥28mm/h，C反应蛋白（CRP）≥正常上限的1.5倍。排除标准：伴有其他风湿病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、严重膝骨关节炎等患者；胃十二指肠溃疡活动期、严重心肺功能异常的患者；精神病、妊娠患者；以及临床医生认为不适宜参加本项临床试验的患者。本实验采用对照平行试验，纳入57例中重度活动性RA患者按2∶1的比例分配到试验组38例和对照组19例，两组患者的性别、年龄等各项指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会通过，所有患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料情况

1.2 方法

试验组接受托珠单抗（上海罗氏制药有限公司进口，瑞士Roche Pharma Ltd公司生产的雅美罗ACTEMRA，批号S20130020）联合甲氨蝶呤治疗，每4周静脉滴注1次托珠单抗8 mg/kg，共3次，联合每周甲氨蝶呤10 mg口服。对照组接受同等剂量的甲氨蝶呤治疗，每周甲氨蝶呤10mg口服，治疗12周。

1.3 观察指标

试验第1、12周随访，评价疗效。观察指标包括压痛和肿胀关节数、晨僵时间、疼痛视觉模拟评分（VAS评分）（按1～10计算，0为正常，10为最严重）、健康评估问卷（HAQ）以及实验室炎症指标血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）。

1.4 评价标准

标准以美国风湿病学会（ACR）关于RA的缓解标准：疗效缓解20%（ACR 20）、疗效缓解50%（ACR 50）标准进行疗效评价。接受治疗后未能达到ACR 20标准，视为无效；治疗后达到ACR 20标准，认为有效；治疗后达到ACR 50标准，认为疗效显著有效。ACR 20标准：触痛及肿胀的关节数减少≥20%；且在以下5个指标中至少有3项改善≥20%：①受试者的评估疼痛VAS评分；②受试者的评估疾病总体状况VAS评分；③研究者的评估疾病总体状况VAS评分；④健康状况问卷（HAQ）；⑤CRP或ESR。ACR 50标准：触痛及肿胀的关节数减少≥50%；且以上5个指标中至少有3项改善≥50%。

1.5 统计学方法

采用统计软件SAS 9.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 两组治疗前、治疗后1、12周各临床指标比较（±s）

表2 两组治疗前、治疗后1、12周各临床指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，▲P＜0.01；与对照组同时间段比较，*P＜0.01；VAS：疼痛视觉模拟评分；ESR：血沉；CRP：C反应蛋白

组别关节疼痛指数（分）关节肿胀指数（分）晨僵（h）VAS评分（分）ESR（mm/h）CRP（mg/L）对照组（n＝19）治疗前治疗1周后治疗12周后试验组（n＝38）治疗前治疗1周后治疗12周后4.86±0.28 2.98±0.36▲1.38±0.41▲3.92±0.57 2.79±0.30▲1.94±0.48▲3.46±1.23 1.68±0.84▲0.60±0.28▲8.62±2.57 6.79±2.30▲5.12±1.78▲82.15±36.17 68.12±19.85▲38.18±12.56▲125.91±26.65 82.71±15.49▲49.57±13.54▲4.98±0.27 1.85±0.35▲*0.57±0.30▲*4.11±0.47 1.58±0.37▲*0.81±0.35▲*3.85±1.75 0.62±0.24▲*0.13±0.09▲*9.10±3.18 4.58±1.98▲*2.15±1.02▲*92.23±35.18 50.26±23.54▲*25.36±10.52▲*136.56±29.10 60.57±18.63▲*20.21±11.37▲*

2 结果

2.1 两组治疗前、治疗后1、12周各临床指标情况

两组患者治疗后第1、12周多项观察指标与基线比较均有明显改善。治疗1周后，两组患者压痛和肿胀关节指数、晨僵时间、VAS评分较治疗前明显下降，试验组优于对照组，试验组各项临床指标均较对照组改善明显，有统计学差异（P＜0.01）。实验室炎症指标ESR、CRP均较治疗前水平显著降低，且试验组优于对照，试验组比对照组降得更低（P＜0.01）。治疗12周后，两组患者压痛和肿胀关节指数、晨僵时间、VAS评分、实验室炎症指标ESR、CRP均较治疗前也明显下降，且试验组优于对照组，试验组各项临床指标均较对照组改善明显，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.2 治疗后两组ACR 20、ACR 50的比较

结果显示，治疗1周后，试验组ACR 20为80.6%，ACR 50为77.8%，分别均高于对照组的36.9%和15.8%，试验组优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。同样，治疗12周后，临床疗效比较试验组ACR 20为92.1%，ACR 50为86.1%，也明显高于对照组的57.9%和31.6%，试验组优于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗1、12周达到临床疗效ACR20、ACR50的比较[n（%）]

2.3 不良反应

试验组38例患者在接受托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗12周过程中，出现不良反应5例，其中肝功能损害3例，急性上呼吸道感染感染2例，所有接受托珠单抗治疗者均未出现输液反应；对照组3例患者出现胃肠道反应。上述不良反应均较轻，经对症治疗后好转，能坚持完成治疗及疗效评价。

3 讨论

RA是一种治疗难度较高的自身免疫性疾病，致残率高、病程长，在我国，是主要的公共卫生问题之一。从发病机制看，RA由免疫细胞及多种细胞因子之间错综复杂的相互作用来驱动。机体在多种外源性诱因下出现滑膜组织的病理改变，进一步通过淋巴细胞、成纤维细胞及髓细胞等免疫细胞，分泌多种细胞因子联合参与全身性炎性反应。目前已知IL-6在类风湿关节炎患者的血清和滑膜中，是含量最丰富的细胞因子，其与RA的关节破坏密切相关，在RA发病的病理生理过程中发挥着多重作用[2]。可以介导急性炎症进展为慢性炎症，刺激适应性免疫细胞的分化和成熟，并破坏骨、软骨组织，最终导致关节的损伤破坏[3-4]。托珠单抗可直接抑制IL-6与受体结合，阻断IL-6介导的信号通路，减轻炎性反应、延缓关节损伤，缓解RA患者的全身不良症状[5-7]。

临床上治疗RA的目的主要包括减轻或消除关节炎引起的关节肿痛、功能失调和关节外的多种症状；控制病情的发展，防止和减缓关节骨的破坏，进而达到较长时间的临床缓解，尽可能地保留受累关节的功能。RA的治疗常用药物包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、一种或以上其他慢作用改善病情药。其中糖皮质激素长期使用存在感染风险，并引起骨质疏松、动脉硬化、糖耐量异常、血压波动等副作用。甲氨蝶呤及其他慢作用改善病情药也可导致肝肾毒性、甚至骨髓抑制等不良反应。靶向生物制剂的出现，使治疗RA的方法得到了根本的转变。生物制剂从分子水平调控，可以阻断细胞因子或免疫调节因子，从而改善疾病预后，提高患者生存质量[8-9]。目前，生物制剂是公认治疗RA的主要方法。生物制剂包括细胞因子抑制剂（托珠单抗、肿瘤坏死因子拮抗剂等）和淋巴细胞抑制剂（利妥昔单抗等），这两类生物制剂通过各自不同的作用机制抑制不同的靶点[10-11]。托珠单抗与IL-6受体的特异性结合，阻断了IL-6相关的信号转导，进而减少了急性时相的反应物，减少B细胞活化、减轻骨吸收及软骨破坏，从而抑制T淋巴细胞分化为Th17细胞，快速、有效地控制RA的病情发展[12]。

本研究为观察托珠单抗对中重度活动的难治性RA的疗效，设立平行对照试验，观察结果显示，在短短1周内，RA患者的临床症状，包括关节压痛和肿胀指数、晨僵时间、VAS评分及实验室炎症指标（ESR、CRP）均较治疗前明显下降，且明显优于单纯甲氨蝶呤治疗组，持续治疗12周，效果更明显，并在治疗过程中，未发现严重不良反应。

综上所述，托珠单抗治疗中重度活动的难治性RA患者，起效快速，持续增效，可快速改善患者疾病活动度，及时控制病情发展，为不能耐受传统慢作用改善病情药物或肿瘤坏死因子拮抗剂类生物制剂治疗效果不好的难治性RA患者，提供了又一新的靶向治疗选择。

[1]Amett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Assocaition 1987 revised criteria for the calssfication of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[2]Nishimoto N，Kishimoto T.Interleukin-6 from bench to beside[J].Nat Clin Cract Rheumatol，2006，2：619-626.

[3]Wolfe F，Michaud K.Anemia renal function in patientswith rheumatoid arthritis[J].Rheumatol，2006，33：1516-1522.

[4]Jongen-Lavrencic M，Peeters HR，Rozemuller H，et al.IL-6 induced aneamia in rats：possible pathogenetic implications for aneamia observed in chronic imflammations[J]. Clin Exp Immunol，1996，103：328-343.

[5]HeinrichPC，Belrmann I，HannS，etal.Principlesofinterleukin（IL）-6-type cytokine signalling and its regulation[J]. Biochem，2003，374（Pt 1）：20.

[6]陈玉强，汪年松.白介素受体拮抗剂在风湿性疾病中的应用及前景[J].世界临床药物，2012，33（2）：74-76.

[7]姜楠，费允云，赵岩.白细胞介素-6阻断剂在类风湿关节炎的治疗应用[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2012， 6（3）：232-233.

[8]兰芬，阳凌燕，管剑龙.类风湿关节炎治疗药物的研究进展[J].药学服务及研究，2013，13（1）：38-42.

[9]王康，郭生玉.类风湿关节炎的生物治疗新进展[J].医学综述，2010，16（14）：2185-2189.

[10]郑红艳，吴学军，刘全海.类风湿关节炎分子靶向治疗新药的研究进展[J].中国实用内科杂志，2013，34（5）：306-309.

[11]吕良敬，鲍春德.生物制剂在类风湿关节炎的临床应用[J].现代实用医学，2011，23（9）：961-964.

[12]史群，尤欣，郑乐婷，等.白介素-6受体拮抗剂对类风湿关节炎患者外周血单个核细胞Th17分化的影响[J].中日友好医院学报，2013，27（3）：159-163.

Efficacy of Tocilizum ab treating refractory rheumatoid arthritis

DAILiping HEWeizhen KONGWeihong YIN Zhihua YE Zhizhong▲
Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College Rheumatology Institute of Guangdong Medical College,Guangdong Province,Shenzhen 518040,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Tocilizumab for treating refractory rheumatoid arthritis (RA).M ethods From August 2013 to February 2014,Xiangmihu Rheumatology Branch of the Affiliated Futian Hospital of Guangdong Medical College,the 57 patients with refractory rheumatoid arthritis were devided into two groups.The test group(38 cases)were treated with combinated treatment of Tocilizumab 8 mg/kg infusion every 4 weeks and MTX, 10mg/week;the control group(19 cases)along with the same dose of MTX,for 12 weeks.Activity and efficacy evaluation indexeswere compared between the two groupsafter treatment.The primary analysis evaluated by the proportion of patients with American College of Rheumatology(ACR)20,ACR50.Results After 1 week,the proportion of patients with ACR20,ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(80.6%vs 36.9%,77.8%vs 15.8%),the differences were statistically significant(P＜0.01).After 12 weeks,the proportion of patients with ACR20, ACR50 in test group were significantly higher than that in control group(92.1%vs 57.9%,86.1%vs 31.6%),the differences were statistically significant(P＜0.01).And,themajor clinicalmanifests of the text group were alleviate and the indexes of disease activity were downward,the differences were statistically significant(P＜0.01).Adverse event (AE)occurred were 5 cases in and the test group and 3 cases in the control group,most of the AE weremild.Conclusion The study shows that tocilizumab is safe and effective in treatment of refractory RA patients.

Tocilizumab;Arthritis rheumatoid;Refractory;Efficacy

R593.22

A

1673-7210（2014）08（a）-0060-04

2014-03-16本文编辑：苏畅）

广东省科技计划项目（编号2010B031600027）。

▲通讯作者