维持性血液透析患者代谢性酸中毒的研究进展

吴文慧(综述)，叶 红，杨俊伟(审校)

(南京医科大学第二附属医院肾脏病中心，南京 210003)

正常成人每日经食物代谢可产生约1 mmol/kg的酸性物质，其中20%与碳酸氢根离子(HCO3-)结合，另外80%主要经肾脏排泄[1]。肾脏通过肾小管分泌氢离子和重吸收HCO3-来维持血HCO3-的正常浓度(平均值为24～25 mmol/L)。当肾功能出现损害时，肾小管的泌酸和保碱功能亦随之减退，血清HCO3-呈不同程度的下降，当血HCO3-<22 mmol/L时即出现代谢性酸中毒。研究证实，当肾小球滤过率降至正常的20%～25%时，80%的患者出现代谢性酸中毒，其血HCO3-水平波动在12～23 mmol/L[2]。轻度的代谢性酸中毒也可通过减少蛋白质合成、引发或加重骨疾病等，对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者产生危害，增加患者的病死率[3-4]。对尿毒症患者，代谢性酸中毒是其最常见的并发症，并影响CKD患者的预后。Vashistha等[5]对121 351例维持性血液透析患者进行回顾性队列研究显示，当血HCO3-<22 mmol/L时，其全因病死率显著升高。临床研究也证实纠正代谢性酸中毒可改善腹膜透析患者的蛋白能量代谢,并且降低住院率[6-7]。对尿毒症患者，代谢性酸中毒的纠正有着不可替代的作用。该文旨在对代谢性酸中毒损害人体的机制及目前纠正酸中毒的主要方式和效率予以综述。

1 代谢性酸中毒对人体的危害

代谢性酸中毒可通过多种途径对尿毒症患者产生影响。目前有大量临床研究证实，血清HCO3-的水平与尿毒症患者病死率呈负相关性[5]。众所周知，心血管疾病是尿毒症患者死亡的重要原因，当血HCO3-<24 mmol/L时，维持性血液透析患者心血管疾病病死率增高[5]。Wu等[8]对56 385例维持性血液透析患者进行的临床研究亦证实，当血HCO3->22 mmol/L时，患者病死率较低，而当血HCO3-<22 mmol/L时，患者的病死率较前显著增加。因此，探索并防治代谢性酸中毒损伤CKD或尿毒症患者机制的重要性不言而喻。

1.1增加蛋白质的降解 代谢性酸中毒可引起蛋白质水解，纠正酸中毒后，蛋白质降解情况可得到改善。May等[9]首次证明，CKD小鼠在轻度酸中毒(血HCO3-为20 mmol/L)时即出现肌肉蛋白减少。蛋白质的降解主要通过腺苷三磷酸依赖的泛素蛋白酶系统途径，慢性酸中毒可增加该蛋白基因的转录[10]。其次，糖皮质激素依赖的非基因机制也可增加蛋白质的降解，体内糖皮质激素的增加可以激活肌肉中的糖皮质激素受体，糖皮质激素受体通过竞争阻止胰岛素受体底物1与磷脂酰肌醇激酶3-激酶结合，从而抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷酸化，磷酸化蛋白激酶B的减少可上调肌肉的蛋白水解途径，最终引起蛋白质的降解[11]。纠正代谢性酸中毒后可减轻CKD患者的蛋白质降解[12]。Abramowitz等[13]对20例CKD伴代谢性酸中毒的患者进行口服碳酸氢钠治疗后，患者的下肢肌力得到改善、尿素氮排泄减少，提示纠正酸中毒可以减轻骨骼肌蛋白的降解、加强骨骼肌的功能。

1.2减少白蛋白的合成 在酸性环境中L6骨骼肌细胞的蛋白质合成显著减少[14]。氯化铵诱导正常人产生的慢性代谢性酸中毒可减少白蛋白的合成[15]。在CKD患者中，随着血HCO3-水平的降低，低蛋白血症的发病率显著升高[16]。前瞻性研究表明，在纠正血液透析患者酸中毒后，其血清白蛋白水平得到了提升[17]。低白蛋白水平可增加透析患者的病死率[18]。

1.3引起或加重骨疾病 CKD患者骨疾病的发生主要是因为甲状旁腺激素(parathyroid hormonte,PTH)升高、维生素D减少以及某些毒素(如铝)的影响[19]。然而，现在有大量的数据显示慢性代谢性酸中毒是加重骨疾病的另一重要因素。长期的代谢性酸中毒可直接刺激破骨细胞介导的骨质吸收，抑制成骨细胞介导的骨质形成[20]。其次慢性代谢性酸中毒可刺激PTH的释放，减弱细胞对PTH的敏感性[21-22]。小样本试验显示，CKD患者出现酸中毒后会加重骨软化或囊性纤维性骨炎[4]。维持性血液透析患者可通过提高透析液碱浓度来减轻PTH的上升，减少骨质再吸收，促进骨质形成[23]。

1.4增加胰岛素抵抗 氯化铵诱导正常人产生的代谢性酸中毒可降低组织对胰岛素的敏感性[24]。血液透析患者在纠正代谢性酸中毒后，其胰岛素的敏感性得到了提高。现在认为胰岛素抵抗可上调肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起高血压、心力衰竭及动脉粥样硬化[25]。其次，胰岛素抵抗尚可活化泛素蛋白酶系统，增加肌肉蛋白的降解。

1.5引起β2微球蛋白的集聚 β2微球蛋白是一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白质，存在于所有真核细胞中。尿毒症患者因尿微球蛋白的排泄减少，血β2微球蛋白浓度增加，最终可引起腕管综合征、骨囊肿及心肌病[26]。代谢性酸中毒是促进β2微球蛋白集聚的另一个可能因素。首先，在CKD患者中，血HCO3-的水平与β2微球蛋白的水平呈负相关；其次，使用醋酸盐透析的患者，其血β2微球蛋白水平高于使用碳酸氢盐者[26]。但是，代谢性酸中毒对β2微球蛋白集聚的影响究竟有多大，现在仍然不清楚。

1.6甲状腺功能的异常 尿毒症患者代谢率均较正常人低，这可能与代谢性酸中毒影响甲状腺激素水平有关。氯化铵诱导正常人产生的代谢性酸中毒可降低血3,5,3′-三碘甲腺原氨酸和甲状腺素水平，且在酸中毒纠正后CKD患者的3,5,3′-三碘甲腺原氨酸水平可恢复正常[27]。

1.7炎症的刺激 巨噬细胞暴露于酸性环境中可产生肿瘤坏死因子α[28]。透析患者在纠正代谢性酸中毒后，其体内肿瘤坏死因子α水平降低[29]。提示代谢性酸中毒与慢性炎症之间有着某种联系。炎症时，巨噬细胞不仅可黏附并损伤血管内皮细胞，引起动脉粥样硬化，尚可促进终末期肾脏病患者的心血管钙化，从而引起或加重心血管疾病[30]。临床研究亦证实，炎症可增加血液透析患者心血管疾病的风险及其病死率[31]。

1.8加速肾脏病的进展 切除5/6肾脏的小鼠在给予碳酸氢钠治疗后，其肾小管间质病变的程度得到改善，肾小球滤过率的下降速度有所降低，而使用氯化钠治疗的对照组无该保护作用[32]。对134例CKD患者(肌酐清除率15～30 mL/min)进行为期2年的随机对照研究表明，口服碳酸氢钠的患者，其肌酐清除率降低的速度低于对照组[33]。目前认为，残余肾功能亦是血液透析与腹膜透析患者生存预后的一项重要指标[34-35]。

2 代谢性酸中毒纠正的方法

代谢性酸中毒通过多种途径对CKD患者产生影响，更是尿毒症患者死亡的重要因素。因此，纠正代谢性酸中毒是尿毒症治疗的重要目标。目前纠正代谢性酸中毒的方法主要有口服补充碱、改变透析液碱浓度或两者共用。但针对不同的患者，该如何选择治疗的方案？血HCO3-目标值应该达到何种程度？如何防治纠正酸中毒所带来的可能并发症？

未进行透析的CKD患者，可通过口服补充碳酸氢钠或是有机阴离子来达到纠正酸中毒的目的。但由于碳酸氢钠在胃肠道内产生二氧化碳，致使患者腹胀感明显，而柠檬酸钠是在细胞内产生HCO3-和二氧化碳，无此不良反应，因此很多患者倾向于选择柠檬酸钠。

已进行透析的患者，可通过增加透析液碱浓度来纠正酸中毒。在血液透析患者中，相对于使用35 mmol/L HCO3-的透析液而言，使用39～40 mmol/L的透析液可使更多的患者达到正常的血HCO3-水平[36]。对于持续不卧床腹膜透析患者，传统的35 mmol/L的乳酸盐透析液可使大部分患者维持正常的酸碱平衡，然而，目前有研究显示使用含25 mmol/L碳酸氢盐、15 mmol/L乳酸盐的透析液可更好地纠正酸中毒[37]。

最新的临床研究显示，相对于血液透析患者，腹膜透析患者的血HCO3-水平更高。Vashistha等[5]发现，在121 351例维持性透析患者中，40%的患者血HCO3-<22 mmol/L，而仅有25%的腹膜透析患者血HCO3->22 mmol/L，表明持续性腹膜透析比间断性血液透析更能有效地纠正代谢性酸中毒。Kooistra等[38]认为，每周6次血液透析并不能增加血HCO3-水平，但当将患者的标准透析模式(即每周3次，每次4～5 h)改为每日透析模式(每周6次，每次2～2.5 h)后，其体内白蛋白及干体质量水平较前上升、自诉身体状况好转[39-40]。血液透析频次对酸中毒纠正的效率是否存在影响，增加每周血液透析次数能否更好地纠正酸中毒及改善患者的预后，尚待进一步的临床研究证实。

补碱也有其不利的并发症。对非透析患者，口服补碱可能会引起钠潴留，出现血容量的超负荷、充血性心力衰竭以及加重原有的高血压。使用利尿剂可减轻这些并发症，使用碳酸钙或柠檬酸钙替代碳酸氢钠亦可避免这些不利因素。当补碱太过发生碱血症时，钙磷的溶解度降低，加重血管的钙化。虽然并没有研究证明当血pH达到碱血症标准时可促进血管钙化，但是Kirschbaum[41]发现，如果血磷在透析后数小时内上升，发生血管钙化的比例将上升。

目前CKD患者血HCO3-水平的目标值尚不明确。美国肾脏基金会肾脏疾病预后质量指南建议升高血HCO3-至≥22 mmol/L[42]。澳大利亚人肾功能不全护理指南建议升高血HCO3->22 mmol/L[43]。欧洲儿科透析工作组建议代谢性酸中毒应纠正至本地实验室的正常范围[44]。

3 结 语

代谢性酸中毒是尿毒症患者最常见的并发症，其可通过增加蛋白的降解、加重骨疾病、促进炎症等影响尿毒症患者的预后。但目前的血液透析或腹膜透析方式并不能完全纠正代谢性酸中毒，且全球对代谢性酸中毒纠正的目标值并不完全一致，因此探索最佳的血液透析的频次、透析液碱浓度及确定最适的血HCO3-水平是临床研究的主要任务，最大程度地改善尿毒症患者的预后是临床治疗的共同目标。

[1] Kurtz I,Maher T,Hulter HN,etal.Effect of diet on plasma acid-base composition in normal humans[J].Kidney Int,1983,11,24(5):670-680.

[2] Kraut JA,Kurtz I.Metabolic acidosis of CKD:diagnosis,clinical characteristics,and treatment[J].Am J Kidney Dis,2005,45(6):978-993.

[3] Kopple JD,Kalantar-Zadeh K,Mehrotra R.Risks of chronic metabolic acidosis in patients with chronic kidney disease[J].Kidney Int Suppl,2005,95:S21-S27.

[4] Coen G,Mazzaferro S,Ballanti P,etal.Renal bone disease in 76 patients with varying degrees of predialysis chronic renal failure:a cross-sectional study[J].Nephrol Dial Transplant,1996,11(5):813-819.

[5] Vashistha T,Kalantar-Zadeh K,Molnar MZ,etal.Dialysis modality and correction of uremic metabolic acidosis:relationship with all-cause and cause-specific mortality[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(2):254-264.

[6] Szeto CC,Lai KN.Metabolic acidosis and nutritional status of patients receiving continuous ambulatory peritoneal dialysis(CAPD)[J].Int J Artif Organs,1998,21(4):192-195.

[7] Stein A,Moorhouse J,Iles-Smith H,etal.Role of an improvement in acid-base status and nutrition in CAPD patients[J].Kidney Int,1997,52(4):1089-1095.

[8] Wu DY,Shinaberger CS,Regidor DL,etal.Association between serum bicarbonate and death in hemodialysis patients:is it better to be acidotic or alkalotic?[J].Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(1):70-78.

[9] May RC,Kelly RA,Mitch WE.Mechanisms for defects in muscle protein metabolism in rats with chronic uremia.Influence of metabolic acidosis[J].J Clin Invest,1987,79(4):1099-1103.

[10] Bailey JL,Wang X,England BK,etal.The acidosis of chronic renal failure activates muscle proteolysis in rats by augmenting transcription of genes encoding proteins of the ATP-dependent ubiquitin-proteasome pathway[J].J Clin Invest,1996,97(6):1447-1453.

[11] Hu Z,Wang H,Lee IH,etal.Endogenous glucocorticoids and impaired insulin signaling are both required to stimulate muscle wasting under pathophysiological conditions in mice[J].J Clin Invest,2009,119(10):3059-3069.

[12] Chiu YW,Kopple JD,Mehrotra R.Correction of metabolic acidosis to ameliorate wasting in chronic kidney disease:goals and strategies[J].Semin Nephrol,2009,29(1):67-74.

[13] Abramowitz MK,Melamed ML,Bauer C,etal.Effects of oral sodium bicarbonate in patients with CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(5):714-720.

[14] Bevington A,Poulter C,Brown J,etal.Inhibition of protein synthesis by acid in L6 skeletal muscle cells:analogies with the acute starvation response[J].Miner Electrolyte Metab,1998,24(4):261-266.

[15] Ballmer PE,McNurlan MA,Hulter HN,etal.Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans[J].J Clin Invest,1995,95(1):39-45.

[16] Eustace JA,Astor B,Muntner PM,etal.Prevalence of acidosis and inflammation and their association with low serum albumin in chronic kidney disease[J].Kidney Int,2004,65(3):1031-1040.

[17] Movilli E,Zani R,Carli O,etal.Correction of metabolic acidosis increases serum albumin concentrations and decreases kinetically evaluated protein intake in haemodialysis patients:a prospective study[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13(7):1719-1722.

[18] Kalantar-Zadeh K,Kilpatrick RD,Kuwae N,etal.Revisiting mortality predictability of serum albumin in the dialysis population:time dependency,longitudinal changes and population-attributable fraction[J].Nephrol Dial Transplant,2005,20(9):1880-1888.

[19] Bushinsky DA.The contribution of acidosis to renal osteodystrophy[J].Kidney Int,1995,47(6):1816-1832.

[20] Krieger NS,Sessler NE,Bushinsky DA.Acidosis inhibits osteoblastic and stimulates osteoclastic activity in vitro[J].Am J Physiol,1992,262(3 Pt 2):F442-F448.

[21] Coe FL,Firpo JJ Jr,Hollandsworth DL,etal.Effect of acute and chronic metabolic acidosis on serum immunoreactive parathyroid hormone in man[J].Kidney Int,1975,8(4):263-273.

[22] Martin KJ,Freitag JJ,Bellorin-Font E,etal.The effect of acute acidosis on the uptake of parathyroid hormone and the production of adenosine 3′,5′-monophosphate by isolated perfused bone[J].Endocrinology,1980,106(5):1607-1611.

[23] Lefebvre A,de Vernejoul MC,Gueris J,etal.Optimal correction of acidosis changes progression of dialysis osteodystrophy[J].Kidney Int,1989,36(6):1112-1118.

[24] DeFronzo RA,Beckles AD.Glucose intolerance following chronic metabolic acidosis in man[J].Am J Physiol,1979,236(4):E328-E334.

[25] Liu Z.The renin-angiotensin system and insulin resistance[J].Curr Diab Rep,2007,7(1):34-42.

[26] Sonikian M,Gogusev J,Zingraff J,etal.Potential effect of metabolic acidosis on beta 2-microglobulin generation:in vivo and in vitro studies[J].J Am Soc Nephrol,1996,7(2):350-356.

[27] Wiederkehr MR,Kalogiros J,Krapf R.Correction of metabolic acidosis improves thyroid and growth hormone axes in haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(5):1190-1197.

[28] Bellocq A,Suberville S,Philippe C,etal.Low environmental pH is responsible for the induction of nitric-oxide synthase in macrophages.Evidence for involvement of nuclear factor-kappaB activation[J].J Biol Chem,1998,273(9):5086-5092.

[29] Pickering WP,Price SR,Bircher G,etal.Nutrition in CAPD:serum bicarbonate and the ubiquitin-proteasome system in muscle[J].Kidney Int,2002,61(4):1286-1292.

[30] Schwarz U,BuzelloJ M,Ritz E,etal.Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure[J].Nephrol Dial Transplant,2000,15(2):218-223.

[31] Zimmermann J,Herrlinger S,Pruy A,etal.Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients[J].Kidney Int,1999,55(2):648-658.

[32] Gadola L,Noboa O,Márquez MN,etal.Calcium citrate ameliorates the progression of chronic renal injury[J].Kidney Int,2004,65(4):1224-1230.

[33] de Brito-Ashurst I,Varagunam M,Raftery MJ,etal.Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(9):2075-2084.

[34] Bargman JM,Thorpe KE,Churchill DN,etal.Relative contribution of residual renal function and peritoneal clearance to adequacy of dialysis:a reanalysis of the CANUSA study[J].J Am Soc Nephrol,2001,12(10):2158-2160.

[35] Termorshuizen F,Dekker FW,van Manen JG,etal.Relative contribution of residual renal function and different measures of adequacy to survival in hemodialysis patients:an analysis of the Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis (NECOSAD)-2[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(4):1061-1070.

[36] Harris DC,Yuill E,Chesher DW.Correcting acidosis in hemodialysis:effect on phosphate clearance and calcification risk[J].J Am Soc Nephrol,1995,6(6):1607-1612.

[37] Carrasco AM,Rubio MA,Sanchez Tommero JA,etal.Acidosis correction with a new 25 mmol/l bicarbonate/15 mmol/l lactate peritoneal dialysis solution[J].Perit Dial Int,2001,21(6):546-553.

[38] Kooistra MP,Vos J,Koomans HA,etal.Daily home haemodialysis in The Netherlands:effects on metabolic control,haemodynamics,and quality of life[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13(11):2853-2860.

[39] Galland R,Traeger J,Arkouche W,etal.Short daily hemodialysis rapidly improves nutritional status in hemodialysis patients[J].Kidney Int,2001,10,60(4):1555-1560.

[40] Hall YN,Larive B,Painter P,etal.Effects of six versus three times per week hemodialysis on physical performance,health,and functioning:Frequent Hemodialysis Network (FHN) randomized trials[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):782-794.

[41] Kirschbaum B.Effect of high bicarbonate hemodialysis on ionized calcium and risk of metastatic calcification[J].Clin Chim Acta,2004,343(1/2):231-236.

[42] Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure.K/DOQI,National Kidney Foundation[J].Am J Kidney Dis,2000,35(6 Suppl 2):S1-140.

[43] Voss D,Hodson E,Crompton C.Nutrition and growth in kidney disease:CARI guidelines[J].Aust Fam Physician,2007,36(4):253-254.

[44] Klaus G,Watson A,Edefonti A,etal.Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure:European guidelines[J].Pediatr Nephrol,2006,21(2):151-159.