IL-27在肺纤维化进程中的作用及机制研究

李昌波(综述)，董昭兴，张 涛(审校)

(昆明医科大学第二附属医院呼吸内科，昆明 650031)

肺纤维化主要包括特发性肺纤维化、结节病、药物或者放射线导致的纤维化等，其中以特发性肺纤维化为主。但各种类型的肺纤维化进程都有共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢呼吸道都存在不同程度的炎症，在反复的炎症损伤和修复过中，肌成纤维细胞(myofibroblast,MFB)的增生可导致肺纤维化的形成[1]。

白细胞介素27(interleukin-27,IL-27)是2002年Pflanz等[2]发现的一种IL-6/IL-12细胞因子家族成员的一种新型白细胞介素，由p28和EB13两个亚单位组成，由抗原呈递细胞产生，在机体内发挥着促进和抑制炎症的双重作用。IL-27调节辅助性T淋巴细胞(T helper cells,Th细胞)的分化，可以促进初始CD4+增殖，使其向Th1细胞分化，同时抑制Th2细胞和Th17细胞的生长，而在Th1细胞高度活跃时，又会抑制Th1细胞的应答强度[3]。现已证实，IL-27在抗肿瘤、自身免疫性疾病、炎性肠病、感染、哮喘等方面有积极的作用。

1 IL-27与免疫调节

细胞免疫是由T淋巴细胞介导的，CD4+T淋巴细胞亚群主要分为Th1细胞、Th2细胞和调节性T淋巴细胞，它们所分泌的细胞因子相互调节，共同维持机体的免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-12、IL-2、干扰素γ等，Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，调节性T淋巴细胞主要分泌IL-17。目前研究证实，Th1/Th2细胞间的免疫失衡是导致炎性反应的免疫基础[4]，Th1细胞减弱，Th2细胞强化会加强炎性反应和免疫损伤。现已证实，IL-27可以促进初始T细胞，即Th0细胞向Th1细胞分化，促进Th1细胞免疫反应，促进自然杀伤细胞产生大量的干扰素γ、肿瘤坏死因子等炎性因子[3]。IL-27的另一个重要功能是对Th1细胞免疫反应起负反馈调控作用,当Th1细胞免疫反应过度表达时抑制Th1细胞免疫反应，使机体在防御免疫反应与过度的免疫反应引起的病理性损伤之间保持平衡状态。同时，IL-27抑制早期Th2细胞的活化，实验证明缺乏IL-27受体(IL-27 receptor,IL-27R)的小鼠，Th2细胞活性增强，小鼠的炎性反应增加[5]。Th0细胞还可以分化Th17细胞，是一类新近发现的T淋巴细胞亚群，高分泌IL-17，而近来研究证实IL-17可以介导免疫损伤，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中IL-17表达增高，促进成纤维细胞的增殖与活化，促进肺纤维化的形成[6]。而另有研究表明，IL-27可以通过信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)1信号通路下调IL-6和转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的表达抑制Th17细胞的分化，减少IL-17的生成[7]。IL-27通过增强Th1细胞炎性反应、减弱Th2细胞免疫反应、抑制Th17细胞的活化，从而达到调控免疫反应，抑制肺纤维化形成的目的。

2 IL-27的信号转导通路

IL-27是抗原呈递细胞分泌的一种细胞因子，必然会通过一定的信号转导通路在体内发挥生物学效应。IL-27R广泛存在于多种细胞的表面，由WSX-1/T细胞细胞因子受体和gp130组成，有研究表明，IL-27/WSX-1信号转导途径可下调呼吸道高反应性，减轻过敏性哮喘的肺部炎症，而WSX-1缺陷小鼠Th2细胞反应增强，过敏性哮喘加重[8]。IL-27与受体结合后，通过Janus酪氨酸激酶(Janus tyrosine kinase，JAK)/STAT通路完成信号转导，JAK/STAT信号通路广泛存在于不同的细胞中，IL-27在不同的细胞激活不同的JAK/STAT信号通路，产生不同的生物学效应。IL-27在T细胞中激活JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等,在B细胞激活STAT1，在单核细胞激活STAT1和STAT3，引起JAK/STAT信号通路磷酸化，发挥生物学效应[9]。IL-27能够通过STAT1通路直接抑制Th1细胞和Th17细胞介导的免疫应答，具有抗炎症功能[10]。同时，IL-27 也可以间接通过STAT1和STAT3信号通路促使T细胞分泌IL-10 而达到抑制免疫应答的目的[11]。刘金苹等[12]研究发现，JAK/STAT信号通路在肺纤维化中可能通过表达异常的STAT1，诱导各种炎性细胞在肺内聚集，引起血小板源性生长因子大量分泌，刺激平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，也可以促进肺纤维化的形成。故目前对于JAK/STAT信号通路激活后对肺纤维化的影响仍有争论，需要进一步研究证实。

3 IL-27抑制炎性反应

各种损伤因子导致的肺部炎性反应是肺纤维化形成的起始环节，由此可以推论，减轻炎性反应可以减少渗出，减少胶原蛋白的形成，从而抑制肺纤维化的形成。IL-27抑制炎性反应的机制不是十分明确，可能通过Th1细胞刺激自然杀伤细胞分泌干扰素γ，同时抑制Th2细胞生成IL-4。赵云峰等[13]证实，IL-27可以减轻卵白蛋白诱导的小鼠哮喘的气管的炎性反应。相关研究表明，IL-27可以明显减轻免疫炎症损伤、感染炎症损伤[14]。

4 IL-27与成纤维细胞分化的关系

肺纤维化是弥漫性肺间质疾病的共同结局，成纤维细胞分化成为胞质含大量平滑肌肌动蛋白的MFB，是肺纤维化的病理特征。TGF-β是迄今为止发现的最强的细胞外基质沉淀促进剂，参与调控细胞的增殖与分化、细胞外基质的分泌，是公认的对纤维化有重要促进作用的纤维化因子，在MFB的分化过程中起促进作用[15]。高浓度的TGF-β在创伤的皮肤中可以促进愈合及纤维化的形成[16]。姚鲁肃等[17]的研究发现，IL-10在体外抑制TGF-β诱导肺成纤维细胞向MFB转化，降低细胞增殖水平及胶原产生量，从而抑制肺纤维化的形成。研究证实，IL-10在体内也能抑制TGF-β诱导肺成纤维细胞向MFB转化，减轻肺纤维化[18]。刘金苹等[12]阐明IL-27可以促进Th1细胞分泌IL-10。故可以推测，IL-27通过分泌IL-10抑制TGF-β对成纤维细胞向MFB分化的作用，从而抑制肺纤维的形成。但是也有研究表明，重组人结缔组织生长因子可通过JAK/STAT信号通路诱导人胚肺成纤维细胞转化为MFB[19]。IL-27也可以激活JAK/STAT信号产生生物学效应。目前，IL-27对成纤维细胞的分化的影响及机制不是很明确。

5 IL-27抗血管生成的作用

在炎症损伤修复的过程中有一个重要环节就是血管生成，在损伤修复的初期就有毛细血管的形成，血管周围附着炎性细胞。而渗出的炎性细胞以巨噬细胞为主，巨噬细胞分泌大量的血小板衍生生长因子、TGF-β、IL-1以及肿瘤坏死因子，这些炎性因子都可以进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。姚鲁肃等[17]已阐述了IL-27通过诱导Th0细胞向Th1细胞分化，分泌大量的IL-10，抑制TGF-β的产生，从而抑制成纤维细胞的分化及毛细血管的增生。IL-27的抗血管生成作用在肿瘤的研究中已经得到证实。刘丽华等[20]研究表明,IL-27在食管癌荷瘤裸鼠模型中促进干扰素γ分泌，上调干扰素γ诱导蛋白10和干扰素γ诱导的单核因子表达，从而抑制肿瘤内血管的生成。国外相关研究也证实，IL-27可以激活肿瘤特异性CD8+T细胞，分泌多种细胞因子(如干扰素γ)，抑制肿瘤血管的形成[21]。IL-27抗肺部血管生成的作用未见报道，但是可以推测IL-27抑制毛细血管的增生可以有效地抑制肺纤维化的程度。

6 小 结

IL-27是一种新近发现的细胞因子，属于IL-6/IL-12家族，在体内具有重要的免疫调节作用，能够发挥促炎和抑制炎症的双重作用，现已证实IL-27在抗感染、抗肿瘤、抗免疫性疾病方面发挥重要作用，但在肺纤维化进程中的作用国内外报道较少。Kim等[22]研究Toll样受体2在博莱霉素致肺纤维化的作用机制中发现，Toll样受体2主要表达在支气管上皮细胞中，能够促进肺纤维化的进程，分析其机制可能为诱导呼吸上皮细胞分泌IL-27。IL-27的生物学效应非常广泛，对肺纤维化的影响机制不是十分明确，需要进一步研究证明。

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