抑郁障碍患者脑功能磁共振研究*

贾爱香李伟张爱霞高强曹晓华张克让

抑郁障碍患者脑功能磁共振研究*

贾爱香①李伟①张爱霞①高强②曹晓华①张克让①

目的：应用低频振幅（ALFF）分析方法研究首次发病为抑郁障碍的患者脑功能的异常，探讨首发抑郁障碍发病的脑机制。方法：对2011年11月-2013年10月在山西医科大学第一医院收集的13例首发抑郁障碍患者进行脑功能磁共振扫描，另选取14例年龄、性别、受教育年相匹配的正常对照组进行脑功能磁共振扫描，采用汉密尔顿抑郁评分变化测定临床反应。结果：抑郁组与正常对照组比较研究发现右侧中央旁回ALFF值明显大于正常对照组（P＜0.05）；右侧的岛叶、海马、尾状体的ALFF值明显低于正常对照组（P＜0.05）。结论：抑郁障碍患者与正常对照组相比存在静息态脑功能的异常。

抑郁障碍； 抗抑郁治疗； 功能核磁共振； 低频振幅

抑郁障碍是临床上常见的情绪障碍的一种类型，其临床表现主要为情绪低落、兴趣减退，快感的缺乏或者缺失为主要临床表现，可伴有疲乏无力、烦躁不安、睡眠障碍、食欲减退、躯体不适及认知功能的障碍，也可伴有精神病性症状。全球报道的年发病率从1%～6%不等[1]。抑郁障碍患者有较高的发病率、复发率及高自杀率，给患者本人、家庭及社会造成了严重的负担，近年来其发病率有逐年上升的趋势。更不乐观的是抗抑郁药物对抑郁症患者有效率比较低，目前约有30%～40%的已有障碍患者对抗抑郁药物没有反应[2]。据世界卫生组织统计预测，到2020年抑郁障碍年发病率将跃居第二位，仅次于心脑血管疾病[3]。抑郁障碍病因学比较复杂，而其临床表现多样、病程变化不同、对药物的应答反应差别较大，因此对抑郁障碍的未知领域的研究是非常有必要的，目前各国学者及专家已经对抑郁障碍从遗传学，神经生化及神经内分泌等多学科多领域对抑郁障碍进行了研究，也取得了很大的进展，但均未能找到对抑郁障碍发病的单一因素。就目前的研究仍不能完全解释抑郁障碍发病机制。近年来统计及影像新技术的发展为抑郁障碍发病机制的影像学研究提供了必要条件，在众多的影像学技术中应用较多的是功能性影像学，主要包括：正电子发射计算机断层成像术（PET）、单光子发射计算机断层成像术（SPECT）及功能性磁共振成像（fMRI）。影像学技术在应用上各有利弊，但fMRI以可以使结构与功能相结合、图像的时间-空间分辨率较高、价格相对较低、受试者痛苦较小、可重复操作等优势成为目前研究应用最多的技术。1995年Biswal等[4]发现在静息状态下，血氧水平依赖信号波动是具有一定的组织模式而不是随机的噪声，即右侧运动区内侧、感觉运动区和大脑左侧的感觉运动区的信号非常相关。自此之后静息态脑功能磁共振研究成为热点，也有很多研究发现。本研究采用ALFF分析方法分析抑郁障碍患者静息态脑功能与正常人的差别。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究的抑郁组来自山西医科大学第一医院精神卫生科2012年10月-2013年2月门诊及住院符合DSM-IV诊断标准的未用药的首发重性抑郁症患者13例，其中男7例，女6例，平均年龄（31.21±7.63）岁，平均受教育时间（13.45±3.62）年。正常对照组是从本院职工、患者无血缘关系的家属及周围社区居民招募的从未患有精神疾病的14例性别、年龄、受教育年相匹配的正常人，且抑郁自评量表SDS＜30分，其中男7例，女7例，平均年龄（31.84±8.26）岁，平均受教育时间（14.03±2.93）年，两组受试者的性别、年龄、受教育时间等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有受试者均由两名经验丰富且经过严格培训的主治医师筛选。

1.2 排除标准 （1）非汉族或非右利手；（2）年龄小于18岁或大于50岁；（3）双眼裸视视力或者矫正视力≤1.0；（4）符合SCID-IP中精神分裂症、分裂情感性障碍和酒药依赖诊断标准的患者或者其他精神障碍；（5）由其他器质性或药物引起的继发性重性抑郁障碍或双相障碍；（6）HAMD17评分＜17分；（7）患者或者其监护人不同意参加本研究的。

1.3 纳入标准 （1）符合DSM-IV首发抑郁障碍的诊断标准（HAMD-17＞17分）；（2）近半年未服用其他抗抑郁药物、抗精神病药物，也未行多参数无抽搐电休克治疗（modified electra convulsive therapy，MECT）；（3）无严重的神经系统疾病、躯体疾病及幽闭恐惧症者；（4）实验室检查及体格检查均未发现有异常生化指标、脑电图、心电图异常者；（5）无自杀行为及严重自杀观念的患者；（6）无严重的兴奋、冲动等不能配合治疗的患者；（7）非哺乳期或妊娠妇女；（8）近一个月期间未参加其他科研治疗的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 临床评定方法 由2名在经过评估和诊断一致性检验（Kappa=0.81）的主治医师对治疗前后的重型抑郁患者分别进行HAMD17评定，对正常对照受试者采用抑郁自评量表（SDS）评定临床症状。

1.4.2 核磁共振扫描 核磁共振扫描设备设备为西门子公司生产的Magnetom Trio（A Tim System）3T全身磁共振成像系统，由12通道并行采集头线圈接受信号。数据采集时时受试者为仰卧位，用海绵垫固定头部以减少头部的移动，头戴专用无磁耳机以接收试验人员的信息，使用橡皮耳塞，以减少噪音干扰。受试者应闭目、安静、平稳呼吸、保持头部不动、尽量可能减少思维活动。具体扫描过程和序列参数如下：（1）轴位Tl加权像：采用快速自旋回波序列（SE）扫描全脑，横轴位扫描基线与前后连合线平行，扫描参数分别采用：重复时间（TR）580 ms，采集矩阵256×144，回波时间（TE）18 ms，33层，视野（FOV）256×192 mm，扫描间隔0 mm，层厚4 mm；扫描时间9 min 14 s；（2）静息状态fMRI：功能图像采用BOLD序列，重复时间TR=2000 ms，自旋回波序列TE=30 ms，FA 90°，32层，采集矩阵64×64，FOV 192 mm×l92 mm，间隔0 mm，层厚3 mm，220次采集；扫描时间为7 min 10 s。

1.5 统计学处理 （1）fMIR数据的处理：fMIR数据由MRIcron转化为NIFTI格式后对每个个体的220个时点数据纳入DPARSF V2.0软件（该软件在MATLAB R2008b平台上启动），然后对数据依次进行时间、空间标准化、滤波、去线性漂移及低频振幅分析；（2）ALFF分析：ALFF值从能力角度上反映某个体素相对与基线变化的幅度大小，代表神经元自发活动的强弱，计算所有频率点上一个频段（0.01～0.08 Hz）内振幅值的平均值。经DPARSF软件分析，得到每个个体的ALFF图再进入下一步分析；（3）用REST 1.5软件对重性抑郁组患者治疗前后的ALFF值与正常对照组的ALFF值分别进行两样本的t检验，重性抑郁组患者治疗前后的ALFF值做配对t检验，同时行成图像。统计结果经AlphaSim多重比较校正后达到P＜0.001，像素范围≥6。使用xjview插件计算有统计学意义的差异脑区团块的大小、所在脑区及其坐标（MNI坐标）和激活强度（用t检验统计值“R”表示，R值越大，激活强度越大）。

2 结果

抑郁组与正常对照组比较研究发现，右侧中央旁回ALFF值明显大于正常对照组（P＜0.05）；右侧的岛叶、海马、尾状体的ALFF值均明显低于正常对照组（P＜0.05），见表1、图1～2。

表1 治疗前抑郁组和正常组比较ALFF分析结果

3 讨论

虽然大脑重量仅有人体的2%，但是其能力的消耗却占人体全部耗能量的20%，20%的能量中有99%用于维持静息状态下大脑神经的自发活动。静息状态时大脑的活动与人类自我意识、优化准备状态和情景记忆等重要功能有着密切的关系，因此对大脑静息态脑活动的研究具有重要的生理意义。对抑郁障碍患者静息态脑功能的研究有助于了解抑郁障碍患者在基础状态下的脑神经生理、病理活动，进一步了解抑郁障碍的发病机制，寻找更为精确的诊断障碍的诊断指标。有关抑郁障碍的诊断标准在国内外存在差异，由于抑郁障碍的临床表现较为多样复杂，在选择入组对象时，对抑郁障碍的诊断的把握及同质性的把握成为了研究的难点。该研究所有入组的患者均由2名接受严格培训并通过一致性检验的临床经验丰富的精神科医师严格按照美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）有关重性抑郁障碍诊断标准进行筛选入组对象。

本研究采用ALLF分析，结果发现抗抑郁治疗前抑郁组与正常对照组比较研究发现右侧中央旁回ALFF值明显大于正常对照组（图1）；而右侧的岛叶、海马、尾状体的ALFF值均明显低于正常对照（图2）。2001年Raichle等[5]提出默认网络（DMN），十余年来迅速成为各国学者研究精神神经领域的一个热门主题，众多的研究结果证实了很多精神神经疾病与默认网络的异常有关，抑郁障碍的研究也一样。默认网络组成主要包括楔前叶、后扣带回、额中回、顶中叶及后叶[5]。这几个脑区在静息状态下组成一个网路环路，在大脑没有信息输入或输出时保持较高的激活状态。在静息状态时大脑消耗大量的能量，即使大脑处于任务态时其能量的消耗增加明显[6-7]，说明大脑大部分能量的消耗是用来维持神经元的信息传递。后来默认网络也多次被证实并在此假设基础上有了很大的发展[8]，为抑郁障碍的发病机制研究作出了很大的贡献。最近的研究认为，改变抑郁障碍患者高级神经元活性能够提高某些脑区的神经元活性，其中包括脑网，这种高级神经元对下级神经元控制能力的降低也解释了抑郁障碍的低落的情绪，增加的自我关注度、注意力不集中、不良情绪的反复思考，提示抑郁障碍患者在执行认知反应时大脑的自我关注度增加[9-13]。本研究发现，抑郁未用药抑郁障碍患者及3年后已经康复的抑郁障碍患者均发现额叶、楔叶、顶叶等脑区异常，符合默认网络的假设。本研究结果与以往的研究结果之间仍有不一致的地方，其原因可能是诸多方面的，本研究的样本量较小且没有对抑郁患者进行不同年龄阶段进行分析。

图1 治疗前抑郁组与正常对照组ALFF结果（右侧中央旁回）

图2 治疗前抑郁组与正常对照组ALFF结果（右侧的岛叶、海马、尾状体）

综上所述，首发重性抑郁障碍患者的脑功能存在广泛的异常，符合抑郁障碍患者存在默认网络异常的假设。

[1] Kessler R C，Berglund P，Demler O，et al.The epidemiology of major depressive disorder：results from the National Comorbidity Survey Replication（NCS-R）[J].Jama，2003，289（23）：3095-3105.

[2] Nemeroff C B.Prevalence and management of treatment-resistant depression[J].Journal of Clinical Psychiatry，2007，68（8）：17.

[3] World Health Organization.Mental health：new understanding，new hope[M].Geneva：World Health Organization，2001：1-4.

[4] Biswal B，Zerrin Yetkin F，Haughton V M，et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echoplanar mri[J].Magn Reson Med，1995，34（4）：537-541.

[5] Raichle M E，MacLeod A M，Snyder A Z，et al.A default mode of brain function[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2001，98（2）：676-682.

[6] Raichle M E，Gusnard D A.Appraising the brain's energy budget[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99（16）：10 237-10 239.

[7] Raichle M E，Mintun M A.Brain work and brain imaging[J].Annu Rev Neurosci，2006（29）：449-476.

[8] Greicius M D，Krasnow B，Reiss A L，et al.Functional connectivity in the resting brain：a network analysis of the default mode hypothesis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100（1）：253-258.

[9] Zhu X，Wang X，Xiao J，et al.Evidence of a dissociation pattern in resting-state default mode network connectivity in first-episode，treatment-naive major depression patients[J].Biological Psychiatry，2012，71（7）：611-617.

[10] Lemogne C，Delaveau P，Freton M，et al.Medial prefrontal cortex and the self in major depression[J].J Affect Disord，2012，136（1）：e1-e11.

[11] Marchetti I，Koster E H W，Sonuga-Barke E J，et al.The default mode network and recurrent depression：a neurobiological model of cognitive risk factors[J].Neuropsychology Review，2012，22（3）：229-251.

[12] Hamilton J P，Furman D J，Chang C，et al.Default-mode and taskpositive network activity in major depressive disorder：implications for adaptive and maladaptive rumination[J].Biological Psychiatry，2011，70（4）：327-333.

[13] Hamilton J P，Chen M C，Gotlib I H.Neural systems approaches to understanding major depressive disorder：an intrinsic functional organization perspective[J].Neurobiology of Disease，2013，125（52）：4-11.

Research of Brain Functional Magnetic Resonance Imaging on Patients with First-episode Major Depressive Disorder

JIA Ai-xiang，LI Wei，ZHANG Ai-xia，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：001-004

Objective：To explore the mechanism of depressive emotion of patients with major depressive disorder （MDD） by the amplitude of low-frequency fluctuations （ALFF）.Method：Resting-state functional magnetic resonance imaging （fMRI） data of 13 MDD patients that met the criteria of DSM-IV （before and after 8-week treatment） and 14 healthy subjects（age，sex，years of education matching） were analyzed with ALFF.Clinical response was measured by change in serial scores on the Hamilton Rating Scale for Depression.Result：Compared with the healthy control，the ALFF of Insula_ R（aal），Hippocampus_R（aal），Caudate Body were significantly decreased，while Paracentral_Lobule_R（aal） was significantly increased in the untreated first-episode major depressive disorder patients（P＜0.05）.Conclusion：Compared to the control group，the resting-state function of some brain regions are abnormal in patients with depressive disorder.

Depressive disorder； Antidepressant treatment； FMRI； ALFF

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.001

2014-02-01） （本文编辑：欧丽）

国家自然科学基金项目（30971054）

①山西医科大学第一医院 山西 太原 030001

②山西省人民医院

贾爱香

First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China