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基于正交设计法的利福平明胶微球制备工艺优化

2014-03-10吴景梅程莉莉蚌埠学院应用化学与环境工程系安徽蚌埠233030

长江大学学报(自科版) 2014年1期
关键词:利福平乳化剂明胶

吴景梅,程莉莉 (蚌埠学院应用化学与环境工程系,安徽 蚌埠233030)

利福平 (rifampicin,RFP)又名甲哌利福霉素,是一种利福霉素类半合成广谱抗菌药,是抗结核的主要药物之一[1],被广泛用于沙眼、肺炎双球菌、耐药金黄色葡萄球菌、肠球菌感染等疾病的治疗中[2-3]。但口服剂量过大,常可导致毒副作用,引起不良反应,且有效治疗浓度维持时间短,若将其制成明胶微球 (gelatin microspheres)剂,服用后后能浓集于肺部,可提高利福平的生物利用度,减少其毒副作用[4]。下面,笔者采用正交试验及单因素对利福平明胶微球的最佳工艺条件 (包括乳化温度、乳化时间、搅拌速度、水相和有机相的比例等)进行了研究。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

1)仪器 Malvern Zetasizer NanoS90型动态光散射纳米粒度分析 (美国马尔文公司);TU-1901型紫外分光光度计 (北京普析通用仪器有限公司)。

2)试剂 利福平 (AR;河南乘风药业有限公司 );明胶 (AR;上海青析化工科有限公司);丙酮(AR;上海化学试剂公司);石油醚 (AR;上海化学试剂公司);Tween-80(CP;国药集团化学试剂有限公司);Span-80(CP;天津市福晨化学试剂厂);液体石蜡 (AR;江西南昌华南化工试剂厂);正丙醇(AR;广东汕头市西陇化工厂);甲醛 (AR;上海众晨化工实业有限公司)。

1.2 试验方法

将一定质量的利福平加入一定浓度的明胶溶液中,搅拌混匀后为水相;在液体石蜡中加入适量乳化剂span-80,预热混匀后为油相。搅拌下将水相慢慢加入油相中,在一定的水浴温度下搅拌35min,改冰浴继续搅拌1h,加入5ml正丙醇搅拌10min,滴加交联剂甲醛,冷却放置24h,固化后丙酮抽滤脱水、石油醚洗涤、自然风干即得利福平明胶载药微球。

2 结果与讨论

2.1 表面活性剂的选择

表面活性剂类型影响乳化反应的速度、乳液体系的稳定、颗粒的尺寸、圆整度及反应过程能否正常进行。通常采用HLB值法进行表面活性剂的选择。根据HLB值方法,选用span-80(HLB=4.3)与tween-80(HLB=15.0),配置成一系列不同比例具有不同HLB值的混合表面活性剂,研究HLB的变化对乳液体系的影响。把乳液体系的稳定时间长短作为试验指标,试验结果见表1。由表1可以看出,该乳液体系最佳的HLB值为6左右。当HLB值太大,乳液的稳定性变差,稳定时间短,分层快,得到的乳液体系不稳定。

2.2 乳化剂浓度的影响

固定其他影响因素不变,考察不同乳化剂浓度对微球粒径及形态的影响,试验结果见表2。由表2可以看出,微球的粒径和形态受乳化剂浓度的影响较大,当乳化剂浓度在1.5%~3.5%范围内,随着乳化剂浓度的增大,微球的平均粒径减小,粒径分布也变的均匀;当乳化剂浓度为在3.5%~4.5%时,随乳化剂浓度的增大,微球的平均粒径反而增大,这是因为乳化剂浓度超过一定范围,体系粘度加大,搅拌过程中形成较大的乳滴,因此形成平均粒径有所增大的微球。所以综合考虑选择乳化剂的浓度以3.5%为宜。

2.3 乳化时间的影响

固定其他影响因素不变,考察乳化时间对微球粒径及形态的影响,试验结果见表3。由表3可以看出,在制备利福平明胶微球过程中,微球颗粒大小受乳化时间的影响不是很大。但乳化时间不足,导致乳化过程不完全,微球有大有小,微球的粒径分布范围较广,所以选择35min作为乳化时间最适宜。

2.4 乳化温度的影响

固定其他影响因素不变,考察乳化温度对微球粒径及形态的影响,试验结果见表4。由表4可以看出,乳化时温度的高低对明胶微球粒径的优化影响不大;但温度低于40℃时存在凝胶聚集现象,因此温度不能太低;但是温度过高时,乳化过程中形成不稳定的体系,反应太快对微球的成球不利,得到粒径不均匀的微球,且分布范围不集中,所以选择65℃作为乳化温度最适宜。

2.5 搅拌速度的选择

固定其他影响因素不变,考察搅拌速度对微球粒径及形态的影响,试验结果见表5。由表5可以看出,搅拌速度对明胶微球的制备工艺有比较大的影响,当搅拌速度增大时,微球的粒径逐渐减小。这是因为搅拌速度加快,剪切力变大,乳化时形成较小的乳滴,固化后得到粒径较小的微球。但是转速超过一定范围时,粒径分布的范围广泛,而且反应体系出现剧烈震荡,破坏微球的球型结构,分散性差,微球团聚粘结形成圆整性较差的的球块,部分明胶受到离心力的作用,吸附在烧瓶内壁上。所以综合考虑,应选择900r/min的搅拌速度。

表1 HLB值对乳液稳定性的影响

表2 乳化剂浓度对微球粒径及形态的影响

表3 乳化时间对微球粒径及形态的影响

表4 乳化温度对微球粒径及形态的影响

表5 搅拌速度对微球粒径及形态的影响

2.6 水油相比的影响

固定其他影响因素不变,考察水油相比对微球粒径及形态的影响,试验结果见表6。由表6可以看出,水油相比对微球粒径的影响不大,但对微球之间的粘连性影响较大。随着油相在水相中所占的比例减小,微球的流动性慢慢变差,微球之间的粘连现象逐渐严重;而当油相在水相的比例增大时,微球的成球数目变多,产率提高。因此水油相比应选择为1∶20,此时微球的成球数目较多,流动性较好。

表6 水油相比对微球粒径及形态的影响

表7 明胶浓度对微球形态及粒径的影响

2.7 明胶浓度的影响

固定其他影响因素不变,考察明胶浓度对微球粒径及形态的影响,试验结果见表7。由表7可以看出,明胶浓度对粒径的影响比较大。当明胶的浓度小于0.15g/ml时,微球粒径分布范围不集中,同时制得的微球圆整度一般。当其浓度在0.15~0.35g/ml时,随明胶浓度的增大,微球的平均粒径增大,这是因为粘度增大,产生了较大乳滴。但明胶浓度超过一定范围时,微球的流动性将会受影响,出现粘连。所以综合考虑应选取0.15g/ml左右的明胶溶液,此时微球的粒径分布范围较窄、分散性比较好、圆整度较好,无粘连现象。

3 结论

微球的最佳工艺条件为:span-80与tween-80以1∶3(质量比)的比例形成复配乳化剂,乳化剂浓度为3.5%,乳化时间为35min,乳化温度为65℃,搅拌速度为900r/min,水油相比为1∶20,明胶溶液浓度0.15g/ml。在该条件下,制备的微球成球性好,大小较均匀,无粘连。

[1]林本兰,沈小东,崔升 .磁性纳米粒阿霉素明胶微球制备的初探 [J].中国医院药学杂志,2005,25(5):424-426.

[2]任海霞,朱家壁 .微球制剂的应用研究进展 [J].药学进展2007,31(2)59-64.

[3]林野泉,王军 .利福平在外科不愈伤口中的临床应用 [J].中国社区医师 (医学专业半月刊),2009,11(5):55.

[4]孟广慧,季惠军,宋迎,等 .利福平明胶微球制备工艺的研究及包封率检测 [J].黑龙江医药,2002,15(1):10-14.

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