含截尾数据的时间相依的ROC曲线分析*

上海交通大学医学院生物统计学教研室（200025） 张莉娜

含截尾数据的时间相依的ROC曲线分析*

上海交通大学医学院生物统计学教研室（200025） 张莉娜

目的将时间相依的ROC曲线应用到临床试验的分析中。方法采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的治疗成人慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验，通过三个模型，用时间相依的ROC分析方法考察两个次要疗效指标HBVDNA、ALT对疗效判定的诊断能力、两者的综合诊断能力以及各指标诊断能力的组间比较。结果对乙型肝炎疗效的诊断方面，HBVDNA比ALT诊断能力更强，HBVDNA和ALT两个指标的综合诊断能力最强，但与HBVDNA单指标诊断能力差别无统计学意义。HBVDNA、ALT以及两者对疗效的综合诊断能力上，试验组都要略高于对照组，且组间差别有统计学意义（P＜0.05）。结论对于一个历时较长的临床试验来说，由于病例依从性的问题会存在一定的脱落，疗效的判定存在截尾数据，并且也是时间相依的，此时对各诊断指标诊断能力的考察就应该用时间相依的ROC曲线分析更符合实际。

截尾数据 时间相依 一致性概率 ROC曲线

含截尾数据的时间相依的ROC曲线分析是把生存分析和ROC曲线分析相结合起来分析的一种统计分析方法，其目的是为了分析某诊断指标的诊断能力，但同时也考虑到了数据存在截尾以及疗效的获得是时间相依等因素。在新药临床试验中，对药物疗效的判断往往不止一个疗效指标，可能有一个主要疗效指标和多个次要疗效指标，这时可以用主要疗效指标作为“金标准”来考察各个次要疗效指标对疗效的诊断能力。而对于一个历时较长的临床试验来说，由于病例依从性的问题会存在一定的脱落，疗效的判定存在截尾数据，并且也是时间相依的，此时对各诊断指标诊断能力的考察就应该用时间相依的ROC曲线分析。

另外，对同一种疾病用药疗效的诊断，往往有各种不同的诊断方法或手段，涉及的诊断指标是非常多的。不同的指标对疾病各方面敏感性是不一样的，因此在对用药疗效做出诊断时如何充分利用这些指标的诊断信息，就显得非常重要。

目前国内医学统计方面对此方法应用甚少涉及，未见较为全面阐述，故本文以一个药物临床试验为例，以Cox比例风险模型为基础，通过三个模型分别给出了单指标和多指标线性组合的时间相依的ROC分析方法。本文意在对读者展示该类含截尾数据的临床实验数据结构特点，统计方法原理与介绍，以及结果的解读，以期为临床实验工作者实际应用提供一个参考。

资 料

某新药是近年新合成的核苷类似物，具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用。国外临床试验研究表明，该新药对于乙型肝炎病毒具有显著的抑制作用。为了评价该新药治疗成人慢性乙型肝炎的有效性，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的Ⅱ期临床试验，疗程为一年，主要依据HBVDNA定量和HBeAg阴转率、肝功能ALT的复常率来判断临床疗效。

（1）HBeAg阳性患者疗效评价标准：

完全反应：HBeAg、HBVDNA均阴转，ALT复常。

部分反应：HBeAg、HBVDNA一项阴转，ALT复常。

无反应：未达到上述指标者。

（2）HBeAg阴性患者疗效评价标准：

完全反应：HBVDNA均阴转，ALT复常。

部分反应：HBVDNA定量下降2个log以上，但未阴转，ALT复常。

无反应：未达到上述指标者。

完全反应或部分反应评价为有效，无反应评价为无效。

共228例受试者，其中试验组112例，对照组116例。原始资料名为yigan，数据结构见表1。

表1 两组慢性乙型肝炎患者基线及治疗后疗效、LOGHBVDNA和ALT情况

在这个临床试验中，临床疗效是主要指标，HB-VDNA和ALT是次要指标。在比较试验组和对照组疗效后，同时还想评价HBVDNA、ALT对疗效判定的诊断能力以及其疗效的诊断能力在两组中是否有差别。由于这是一个长达一年的临床试验，由于依从性的问题，对疗效的判定存在一定的截尾数据，疗效的判定是时间相依的。

原理和方法

1.时间相依的ROC曲线

（1）完全数据的ROC曲线

其中W为测量指标，c为阈值，D为二分类的结果变量，Se为灵敏度，Sp为特异度。根据不同的阈值计算灵敏度和特异度从而做出ROC曲线。

（2）时间相依的ROC曲线

在生存模型中，结果变量是时间相依的，所以灵敏度和特异度可看作是时间的函数。由条件概率和贝叶斯理论，有

其中s（t）＝P（T＞t）。在不同时间点，根据不同的阈值计算灵敏度和特异度从而做出时间相依的ROC曲线。

（3）软件实现：以上述资料为例，对于每一个固定时间点T0和阈值C0，计算S（T0｜W＜C0），P（W＜C0）和S（T0），这些都可以用SAS9.1来实现具体计算。SAS程序如下：

2.时间相依的ROC曲线下面积

（1）完全数据的ROC曲线下面积（非参数法）：

不失一般性，假定测量值较大为异常，ROC曲线下面积是阳性组测量值大于阴性组测量值的概率，即一致性概率。设Wi表示阳性组中第i个检测结果，Wj表示阴性组中第j个检测结果，阳性例数用n表示，阴性例数用m表示。则ROC曲线下面积A的估计值可以用下式计算：

（2）时间相依的ROC曲线下面积：

ROC曲线下面积可以由一致性概率来估计。Gönen和Heller已经证实，一致性概率的估计CPE（concordance probability estimate）可以由Cox比例风险模型获得。

AUCn标准误的估计建立在平滑或数值微分的基础上。

（3）软件实现：以上述资料为例，用SAS9.1宏程序得以实现。在宏程序中，DSN表示所分析的数据集名称，COVARIATES表示Cox模型中的协变量，SURV表示结果变量的诊断时间，CENS表示诊断结果：1表示有效，0表示无效（截尾）。

结 果

表2 各模型下两组ROC曲线下面积估计及比较

三个模型试验组的ROC曲线下面积估计值都要略高于对照组，即HBVDNA、ALT以及两者对疗效的综合诊断能力上，试验组都要略高于对照组，且组间差别有统计学意义（P＜0.05）。

三个模型ROC曲线下面积的两两比较，模型I和模型II、模型III和模型II的ROC曲线下面积差别有统计学意义，模型I和模型III的ROC曲线下面积差别无统计学意义。此结果说明在对乙型肝炎疗效的诊断方面，HBVDNA比ALT诊断能力更强，HBVDNA和ALT两个指标的综合诊断能力最强，但与HBVDNA单指标诊断能力差别无统计学意义。

表3 三个模型ROC曲线下面积的比较

图1～3分别是试验组、对照组及所有病例在用药一年后各模型下的ROC曲线，从图中可直观的看出模型I（LOGHBV）和模型III（LOGHBV＋ALT）的ROC曲线面积非常接近，即两者的诊断能力接近，而模型II（ALT）的ROC曲线面积相对最小，即诊断能力最差。

图4～6反映了试验组、对照组及所有病例在各个时间点的ROC曲线下面积估计，从图中可看出无论哪个模型在各时间点的AUC波动都很小，一年后曲线略有上升。这一结果也说明HBVDNA、ALT这两个指标对于疗效的诊断能力是相对比较稳定的。

图1 试验组用药1年后各模型下的ROC曲线

图2 对照组用药1年后各模型下的ROC曲线

图3 所有病例用药1年后各模型下的ROC曲线

图4 试验组各时间点的AUC估计

图5 对照组各时间点的AUC估计

图6 所有病例各时间点的AUC估计

讨 论

ROC曲线分析被认为是一种诊断试验评价中的理想和经典的方法。但在医学研究中，很多时候“金标准”并非能马上获得，是和时间存在依存关系的。并且在很多临床研究中，由于受试者的依从性常常会有截尾数据，此时对各指标诊断能力的评价就不能用传统的ROC曲线分析，而应该选用时间相依的ROC曲线分析更接近实际。

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（责任编辑：郭海强）

*：上海交通大学医学院“085”工程研究生课程模块化功能群建设计划及“985”工程三期研究生课程体系建设项目“研究生核心课程群建设（生物医学统计高级教程）”。