幽门螺杆菌感染与儿童支气管哮喘发病的相关性研究

杨 敏，陈艳萍

湖南省儿童医院呼吸免疫科，湖南长沙410011

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H．pylori)感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌、MALT淋巴瘤、成人慢性特发性血小板减少性紫癜及缺铁性贫血等疾病有关［1］，通常情况下并不需要特殊治疗。从1994年世界卫生组织将H．pylori界定为致癌因素之后［2］，随之而来的是H．pylori诊断方法和治疗方案的长足发展，以图根除H．pylori感染。有趣的是，并非所有H．pylori感染相关疾病的发病率都会随H．pylori根除而减少，如食管腺癌等的发病率反而会增高［3］。Matricardi等［4］在2000年更是首次就H．pylori感染对某些疾病的潜在积极影响进行了报道，他们发现在H．pylori、弓形虫或甲型肝炎病毒血清学检验阳性的军校学员中哮喘患病率明显降低。此后的多个研究逐渐将H．pylori感染与过敏性疾病(包括过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿疹和食物过敏等)的发病联系起来［5-7］。但这些研究的合理性和准确性一直受到其他学者的质疑，且一直未关注到儿科领域。本研究拟深入探讨儿童哮喘与H．pylori感染的关系，考虑到之前的研究多采用H．pylori血清学检验结果作为感染的证据，本研究将以14C呼气试验(14C urea breath testing，14C-UBT)作为检验方法。

1 资料与方法

1．1 一般资料 研究对象均来自湖南省儿童医院2011年12月－2012年6月呼吸内科和消化内科门诊患儿及体检中心健康体检者。考虑到5岁以下儿童由于UBT技术操作上的困难而使检验结果可靠性下降，本研究将年龄限定在5～18岁。所有研究对象在14CUBT检验前1个月内未服用阿莫西林等抗生素或进行根除H．pylori治疗，并经检查排除肝、肾功能不全及其他可能对研究结果造成干扰的重大疾病，且均未处于支气管哮喘急性发作期。14C-UBT检验结果阳性的儿童入选H．pylori感染组，14C-UBT检验结果阴性的儿童入选对照组。入组对象由小儿呼吸内科专科医师按照我国2008年修订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》［8］进行支气管哮喘诊断并随访，随访内容主要包括患者自入组当日起至研究结束(2012年8月)时，是否及何时因支气管哮喘急性发作而入院治疗。随访期间一切治疗均按常规医疗程序进行。

1．214C-UBT

1．2．1 原理:H．pylori能产生高活性尿素酶，分解尿素产生NH3和CO2，CO2进入血液，经肺排出体外。当口服一定量的14C标记尿素后，如果受检者胃内存在H．pylori感染，示踪尿素会被H．pylori产生的尿素酶分解，示踪碳以14CO2形式经血运转换而呼出体外。采集呼出的气体经仪器定量检测其中的14CO2含量即14C-UBT值，以此判断有无H．pylori感染。

1．2．2 方法:患者清晨空腹吞服14C尿素胶囊一粒，静坐0．5 h后，通过一次性塑料呼气管向有红色指示剂的小瓶中轻轻吹气直至红色消失，盖上瓶盖，加入闪烁液后在H．pylori测试仪上测量2 min，记录14C-UBT结果。

1．3 统计学分析 采用SPSS 13．0进行统计学处理。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，四格表资料Fisher确切概率法;哮喘缓解时间比较采用Kaplan-Meier法，Log Rank检验;P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般情况 H．pylori感染组和对照组分别有226例和291例患者符合标准入组，两组年龄、性别构成、BMI相比，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性(见表1)。

表1 两组研究对象一般情况(x－±s)Tab 1 General clinical data of research objects in two groups (x－±s)

2．2 H．pylori感染组和对照组哮喘发病率比较

H．pylori感染组共有13例儿童患支气管哮喘(13/226，5．75%);对照组共有38例儿童患支气管哮喘(38/ 291，13．06%)，组间差异有统计学意义(χ2=7．637，P =0．006＜0．05)，可以认为H．pylori感染组的哮喘发病率较对照组低。

2．3 H．pylori感染组和对照组中的哮喘儿童缓解期长短比较 以研究对象入组时间为事件起点，以因哮喘急性发作而住院的时间为事件终点，对H．pylori感染组的13例哮喘儿童和对照组的38例哮喘儿童的缓解期(月)进行生存分析，前者的中位缓解时间为29个月(95%可信区间为18．1～39．9个月);后者的中位缓解时间为17个月(95%可信区间为11．6～22．4个月)。组间差异有统计学意义(P=0．045＜0．05，见图1)，可以认为H．pylori阳性的哮喘儿童比H．pylori阴性的哮喘儿童拥有较长的缓解期。

图1 H．pylori感染组和对照组中的哮喘儿童缓解期比较Fig 1 Comparison of paracmasis of asthma children between two groups

3 讨论

关于H．pylori感染和过敏性疾病联系的研究多以血清学检验作为H．pylori感染与否的标准，但对于儿童而言，血清学检验的可靠性远远低于UBT。本研究以14C-UBT结果为标准探讨H．pylori感染与儿童支气管哮喘的关系，发现H．pylori感染的儿童哮喘发病率低于普通儿童，即使罹患哮喘也有着相对较长的缓解期，证实H．pylori感染与儿童哮喘存在负相关。

这种现象之所以引人关注，是因为它提示了在H．pylori感染的早期，细菌和宿主之间可能存在着共生互利的关系，尽管在后期H．pylori毫无疑问是作为病原体存在的［9］。在发达国家，由于良好的公卫设施，低人口密度和抗生素的使用，使得H．pylori感染率逐年下降，但现在看来，这也可能是导致这些地区哮喘发病率上升的间接因素之一。卫生学理论认为在病原体感染的早期，各种细胞因子间的平衡常被破坏，导致机体向“低变应性状态”转变［10］。对于H．pylori而言，这种效果在儿童身上表现得更加明显。

之前有学者对H．pylori感染与哮喘负相关机制的探讨进行过尝试，H．pylori通过病原体特异性或非特异性的方式诱导细胞因子再分布(如Th1免疫反应)，而使机体不易于产生过敏反应。Amedei等［11］在体外实验中发现H．pylori感染后诱导的中性粒细胞活性蛋白和抗原特异性T细胞会使细胞因子环境由Th2反应簇向Th1反应簇转变，Oderda等［12］则在体内实验中证实H．pylori感染儿童的胃黏膜活检中存在Th1反应。也有学者认为H．pylori感染只是降低机体过敏反应的部分原因，因为H．pylori很少单独感染而是常伴随着其他病原体感染而存在［13］。更有学者认为H．pylori和支气管哮喘并无直接联系，H．pylori感染人群哮喘发病率低仅仅因为H．pylori感染常在卫生条件差的情况下发生，而根据卫生学理论，后者是与哮喘流行负相关的［14］。

总之，本实验以14C-UBT结果作为H．pylori感染的标准，进一步证实H．pylori感染与儿童哮喘的发病和复发呈负相关，其具体机制有待进一步研究。

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