骨关节炎慢作用药物及软骨保护药的研究进展

陈禾凤,杨婉花

(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科,上海 200025)

骨关节炎慢作用药物及软骨保护药的研究进展

陈禾凤,杨婉花

(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科,上海 200025)

骨关节炎是一种常见关节软骨退行性疾病,现临床上采用的药物治疗并不能根本解除病症,其治疗目的主要在于缓解疼痛,阻止和延缓病程,保持或改善骨关节功能,提高患者的生活质量。常用的非甾体抗炎药等非特异性药物不能阻止疾病病理进展,还会产生许多并发症,故目前研究趋向于一些有潜在改善骨关节软骨结构或骨关节炎疾病进程的药物。然而此类药物单独应用以改善关节结构或缓解疼痛的疗效仍有争议,临床可考虑与特异性药物合用,并进一步优化相关临床试验的评估标准和研究方案,不断推动骨关节炎药物治疗研究进展。

骨关节炎;慢作用药;药物治疗

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种由于关节软骨发生退行性病变而造成的常见慢性关节病,主要临床表现为疼痛和活动受限。由于骨关节炎的具体发病机制至今尚未明确,故临床上采用的药物治疗目的主要在于缓解疼痛,阻止和延缓病程,保持或改善骨关节功能,以及提高患者的生活质量,且其治疗方案视病情不同及个体差异而改变,并不能根本上解除病症。

目前国内外通常将OA治疗药物分为非特异性治疗药物与特异性治疗药物。非特异性治疗药物又称对症治疗药物,可有效缓解病痛、控制OA症状,如非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammtory drugs,NSAIDs)等。特异性药物则与之相对,一般起效较慢,需治疗数周才见效,既有抗炎镇痛的作用,又可保护关节软骨,能延缓OA进展[1],如氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双膦酸盐等。在欧洲多将其称为骨关节炎症状改善慢作用药物(symptomatic slow acting drugs for OA,SYSADOA),美国称为骨关节炎疾病调整药物(diseases modifying osteoarthritis drugs,DMOAD),而我国则称为DMOAD及软骨保护药。虽然目前尚未有公认理想的OA病情改善药物,DMOAD及软骨保护药仍是OA药物治疗研究发展的新方向和聚焦点。

1 关节软骨保护药

关节软骨的基本成分由软骨细胞和细胞外基质组成。70%的基质是水,其余为结构性基质成分,由硫酸软骨素、硫酸角质素等与中央蛋白核连接形成蛋白聚糖单体,单体之间通过长链透明质酸及连接蛋白形成蛋白聚糖聚合物,再镶嵌于胶原纤维网中。正常的关节软骨对维持关节功能十分重要,可减少摩擦、减震等。关节软骨保护药通过参与软骨代谢,保持关节软骨正常的功能,从而发挥延缓OA进展的作用,常用药物有氨基葡萄糖、硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)等。

1.1 氨基葡萄糖 氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖,是正常软骨基质和滑液的组成成分。氨基葡萄糖主要有硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖,两者所含氨基葡萄糖略有不同,但生物学作用相似。硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulfate,GS)主要成分为“D-葡糖胺”,是一种小分子化合物,易透过生物膜,对关节软骨有很强的亲和性,可与蛋白聚糖结合,再分泌到软骨细胞外基质。早期已发表的多数研究显示GS能缓解疼痛、促进功能恢复,部分研究显示GS口服可改善结构,延缓患者胫骨关节内侧踝的关节间隙(joint space width,JSW)变窄。而近来此类研究报道及相关系统评价等多显示GS并无显著疗效,如SAWITZKE等[2]对662例膝OA患者进行的一项双盲、安慰药对照、多中心研究中,试验组服用GS 500 mg,tid,2年后WOMAC疼痛评分(the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC)与安慰药组相比并无明显改善。WANDEL等[3]就2010年6月前的GS相关临床试验做荟萃分析,纳入10个临床研究,也显示GS对疼痛或结构改善均无临床相关性。因此2012年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)更新了2000年指定的膝和髋骨关节炎的治疗指南,部分专家表示反对髋骨关节炎和中重度膝骨关节炎患者采用GS[4]。近年PETERSON等[5]的一项仅涉及36例老年膝骨关节炎患者的小规模随机双盲对照试验选取新的生化指标作为评估标准,结果显示口服GS联合锻炼12周后,软骨寡聚基质蛋白(cartilage oligomeric matrix protein,COMP)的血清含量较安慰药组和布洛芬对照组显著下降,说明GS对膝OA患者负荷关节的软骨有一定作用。我国2008版《氨基葡萄糖治疗骨关节炎的专家共识》则主要参考早期研究报道,认为GS宜用于关节炎的早期和预防用药,也可用于软骨修复,剂量为1 500 mg·d-1,持续＞8周[6]。

1.2 CS CS是由D-葡糖醛酸与2-乙酰氨基-2-脱氧硫酸-D-半乳糖硫酸化组成的糖胺聚糖。CS的口服生物利用度较低,仅为15%～24%,但吸收后在滑液和软骨中含量高。体外实验显示,CS的软骨保护作用与其能够抑制胶原蛋白水解酶、白细胞弹性蛋白酶等对细胞外基质的降解,刺激蛋白聚糖、透明质酸等合成有关,用药后能够促进软骨细胞的合成代谢,抑制其分解代谢功能,修复和保护关节软骨[7],从而有效减轻OA的症状,减轻疼痛,改善关节功能。

目前,欧洲风湿病防治联合会(European League Against Rheumatism,EULAR)肯定CS对膝骨关节炎治疗的有效性,而国际骨关节炎研究协会(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)也建议将CS作为中度骨关节炎有效的二线治疗方案,但其疗效仍颇有争议。MAZIERES等对307例膝关节炎患者进行的随机对照试验中,治疗组服用CS 1 000 mg·d-16个月后,改善功能状态的主要疗效指标(Lequesne指数,另一常用于评估髋、膝骨关节炎严重程度的国际评分标准)与安慰药组差异无统计学意义,关节代谢的相关性生化标记物也差异无统计学意义,但治疗组在缓解疼痛、改善生活质量和研究者总体评价方面略占优势。而同年REICHENBACH等对5个安慰药对照的随机研究的荟萃分析显示,使用CS 800 mg·d-1,2年后,X线下JSW平均改善为0.23 mm,疗效并不明显。2013年5月美国骨科医师学会(American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS)刚修订发布的《膝骨关节炎临床实践循证指南》也明确指出不推荐使用氨基葡萄糖和CS,其依据研究主要采用Lequesne指数、视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale,VAS)、WOMAC疼痛和功能评分等进行评估[8]。然而近年有报道,对43例影像学检查后Kellgren&Lawrence(K&L)分级为2～3级的老年患者进行了一个小规模探索性研究,治疗组服用CS 500 mg,bid,48周后,采用Spearman对定性定量的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)进行非参数相关分析,观察发现治疗组总软骨体积明显增长,而安慰组则显著减少[9]。

1.3 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)抑制药 MMPs是一组结构相似的蛋白水解酶类,锌离子(Zn2+)对这些酶的活性具有重要作用。MMPs几乎可降解全身各组织的细胞外基质,按底物特性可分为胶原酶(MMP-1,8,13)、明胶酶(MMP-2, 9)及和基质溶解素(MMP-3,7,10)等。正常情况下MMPs与MMPs抑制药(TIMP)间维持相对平衡,对关节软骨代谢作用重要。而OA时,MMPs与TIMP失衡,造成软骨基质蛋白多肽和胶原过度降解,引起软骨分解。动物实验显示MMP-13引起的软骨损伤与OA极为相似,而MMP-3对软骨损伤与关节间隙狭窄(joint space narrowing,JSN)关系密切,由此认为抑制这些MMPs可改善疾病进展,但同时需注意大部分MMPs不仅能破坏关节组织而导致发病,也同时参与关节组织的重塑和修复。

动物和人体实验均证实,四环素类药物(tetracyclines,TCs)对MMPs有高效抑制作用,而经过化学结构改进后的四环素衍生物CMT-3(chemically modified tetracyclines-3),如米诺环素、多西环素,保留或增强了TCs的非抗菌药物作用。多西环素还可直接抑制MMP-2和MMP-9表达,并可能通过抑制MMPs介导的软骨变性改善OA进展[10]。一项随机安慰药对照研究报道,服用多西环素100 mg,bid,16个月后,即有44%的无膝内翻患者X线下JSN可达到每年0.09 mm,30个月后39%无膝内翻患者的JSN较安慰药组显著减慢(分别为每年0.10和0.17 mm,P= 0.026),但在膝骨关节炎伴膝内翻的亚组,多西环素不能显著减小JSN(每年0.20～0.27 mm),反而比安慰药组进展更快[11]。另一方面,在一项232例伴有症状的膝骨关节炎随机对照研究中,采用多西环素治疗24周后,与对照组相比,多西环素没有任何减低疼痛的作用。因此,研究者认为即使多西环素可以作为一种OA的疾病改善药物,它仍然不能改善晚期OA患者由多因素(如:滑膜炎、骨缺血、骨髓损害)导致的疼痛及关节周围软组织痛[12]。

1.4 双醋瑞因 目前主要认为骨关节炎的发病机制即软骨基质的病变,而软骨基质的降解与潜在的MMPs激活相关,MMPs又与白细胞介素(interleukin, IL)-1和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α调控的一系列连锁反应有关。双醋瑞因的活性成分为二乙酰大黄酸,可抑制引起炎症反应和代谢异常的细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α,发挥抗炎、镇痛的作用,同时还可刺激转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β的生成,刺激软骨基质物质的形成,促进软骨修复。

DOUGADOS等[13]使用安慰药对照的随机双盲研究(ECHODIAH)中,507例髋OA患者口服双醋瑞因50 mg,bid,3年后,X线下JSN为每年0.18 mm,明显低于安慰药组的每年0.23 mm(P=0.042),提示双醋瑞因有显著的髋关节结构重塑功能。唐福林等[14]对223例膝OA患者进行的随机、多中心、对照研究中,双醋瑞因(100 mg·d-1)组和双氯芬酸钠(75 mg·d-1)对照组经过12周治疗后,主要疗效指标(20 m步行痛)和次要疗效指标(关节触痛、WOMAC指数和健康状况调查表)均较治疗前改善,且随访期(停药1个月后)双醋瑞因能持续发挥药效,较治疗结束时变化不大；而对照组随访期20 m步行痛和关节触痛明显加重,WOMAC明显增加(P＜0.05)。治疗组可能相关的不良事件发生率均低于对照组,但两组间差异无统计学意义,主要为轻中度的胃肠道不良反应。2002～2006年的4个随机对照试验显示双醋瑞因的疼痛缓解并不显著,且伴有明显的腹泻(相对危险度=3.98),而2010年OARSI最新汇总了2006年发表的两篇荟萃分析及2007年报道的一篇NSAIDs对照的随机临床试验后,不良反应腹泻的相对危险度与安慰药相比为3.51[15]。

1.5 双膦酸盐 由于发现OA患者的软骨下骨组织缺失,双膦酸盐等抗重吸收药物被认为可能是DMOADs之一。OA以局部关节软骨退行性改变、骨丢失、骨赘形成、关节畸形及软骨下骨硬化为主要特征,而双膦酸盐的主要作用机制是抑制破骨细胞溶解矿物质,同时防止矿物质外流,还可抑制胶原酶和前列腺素E2,从而减少骨赘形成,延缓OA的病理进程。

2006年,在北美和欧洲进行的一项为期两年的大型KOSTAR(knee OA structural arthritis)研究中,2 483例JSW为2～4 mm的膝OA患者分别服用利塞膦酸5,15 mg·d-1和每周35,50 mg,各种剂量的利塞膦酸WOMAC评分都不比安慰药组高,影像学进展也没有明显减缓,但治疗组可观察到Ⅱ型胶原吡啶交联终肽(一种进展期OA的软骨降解标记物)剂量依赖性降低。此外,一般正常人随着年龄增加,由于骨吸收,骨小梁的厚度逐步减少,骨小梁之间的距离相应增大。BUCKLAND-WRIGHT等[16]对KOSTAR中的400例患者进行研究后发现,服用利塞膦酸15 mg·d-1和每周50 mg 2年后影像学进展(X线下JSN改变)有明显改善的患者骨小梁数量有所增加,这必然会减少骨小梁之间的间隙,造成局部骨量增加,说明软骨下骨仍持续结构性病变,而安慰药组则仍保持着软骨下骨的结构完整性。这些研究提示,虽然有证据证明双膦酸盐可作用于骨间隔,对改善骨结构有利,但双膦酸盐不能防止关节软骨成分降解。研究显示,阿仑膦酸可改善OA关节软骨代谢微环境,阻止软骨下骨重构,而对OA的治疗作用仍有待于进一步证实[17]。

2 其他药物

DMOAD及软骨保护药还包括降钙素、水解胶原蛋白、一些植物提取物和营养制剂等,还有研究认为维生素A、C、D、E有益于OA的治疗。维生素A、C和E是食物中的主要抗氧化剂,被证明在OA病程中有潜在的抗氧化作用,维生素D则通过对骨的矿化和细胞分化而对OA发挥作用。目前罕有单独使用维生素类药物治疗OA的研究报告,多将此作为OA的辅助治疗。

CANTER等[18]对抗氧化维生素A、C、E和硒在关节炎中的治疗效果进行荟萃分析,该分析共统计了6个随机对照临床研究,但这些临床研究质量不高,结果也模棱两可。在其中两项随机、安慰药对照的小样本临床短期试验中,维生素E减轻关节疼痛效果明显优于安慰药；在两个随机、安慰药对照的大样本长期实验中,维生素E和安慰药均不能明显减轻关节疼痛；而在另两个阳性对照试验中,结果显示维生素E与对照组双氯芬酸具有相似的疼痛缓解率。

蒋建新等[19]对绝经后妇女维生素D水平与膝OA相关性进行研究,研究显示在133例患者中,86%缺乏维生素D(＜20 ng·m L-1),13%维生素D不足(20～29 ng·mL-1),拍摄负重膝关节正位并用K&L对骨关节炎程度进行分级后,结果显示K&L 4级患者的维生素D水平均＜10 ng·m L-1,0级患者维生素D水平则均＞20 ng·mL-1,从而提示改善年老患者的血清维生素D水平可能有助于防止膝OA。但该研究样本量小,尚需更大样本证实。

3 OA治疗方案研究进展

2008年版OARSI指南中虽然推荐使用GS、CS、双醋瑞因,但也同时建议应用GS或CS后无明显反应,可考虑在6个月内停止服用[20]。2008年英国国家卫生健康和临床学会(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)发表的OA治疗指南中则并未推荐使用GS或CS[21]。2009年美国老年医学会(American Geriatrics Society,AGS)建议对此类药物进行更深入的研究[22]。2010年OARSI更新的文献数据中,有些研究显示GS、CS、双醋瑞因等可能有结构改善和缓解病痛的疗效,但研究结果仍有矛盾[23]。2012年ACR更新的髋和膝OA指南部分反对使用GS和CS[5],2013年修订版AAOS膝OA临床实践指南不推荐使用GS和CS[8]。

既然这些DMOADs及软骨保护药单药疗效的试验结果并不明确,有些研究便转向药物联用方案的尝试。如GS能刺激软骨基质合成,而CS可抑制其降解,理论上两药联用能起到协同作用,增加软骨基质含量,更有效的保护关节软骨、逆转损坏并促进损伤修复,从而延缓OA进展并减轻症状[1]。2006年,一项安慰药、塞来昔布对照的多中心、双盲实验(Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial, GAIT)中,对GS、CS及两药合用的疗效进行研究,结果显示用药24周后,1 583例膝骨关节炎患者的疼痛缓解率与安慰药组相比差异无统计学意义,但GS与CS两药合用对中重度患者有效[24]。而2008年SAWITZKE等[25]的GAIT研究也同样显示无论是单药应用还是两药联用对572例膝骨关节炎患者的JSW均无显著影响,但与K&L 3级患者相比,2级患者的对各种疗法的应答更好。WANDEL等[3]随后于2010年发表的GAIT深入研究却显示无论服用单药还是GS、CS两药的膝OA患者WOMAC疼痛或功能指数均无显著改变。

SELVAN等[26]对GS、GS与NSAIDs(布洛芬或吡罗昔康)合用的疗效做比较,结果示GS单药能改善轻中度膝OA患者WOMAC的关节疼痛、僵硬、功能和总评分,但两药联用疗效更好,且GS有DMOAD的后遗作用,故而提示临床可长期应用GS,以减少患者对NSAIDs的剂量依赖,并减缓病程发展,减少NSAIDs不良反应,提高患者生活质量。我国《氨基葡萄糖治疗骨关节炎的专家共识》推荐氨基葡萄糖可长期与NSAIDs合用[2],2010年版《骨关节炎诊断及治疗指南》也推荐GS可联合NSAIDs使用,并指出有研究证实患者采用CS治疗后能够减少NSAIDs或其他镇痛药的用量[1]。

而TCs作为OA的疾病改善药物,对临床疼痛指标无明显改善作用[27]。所以,疾病改善药物与症状改善药物的合理搭配,也可能是OA的一种较为合理的治疗方案。口服双醋瑞因与膝、髋骨关节炎患者显著改善症状有关,与NSAIDs相比不仅疗效类似,且停药后有持续效应,从而可减少NSAIDs用量[28]。

OA以疼痛为主要临床表现,严重影响患者的机体功能以及日常生活。最常用的NSAIDs仅能控制疼痛等急性OA症状,治标不治本,且长期应用存在心血管疾病风险,仍是此类药物面临的安全性问题之一。因此,可延缓疾病进展的DMOAD及软骨保护药一直以来都是OA治疗药物的研究目标。OA的评分标准较多,WOMAC疼痛和功能评分、VAS疼痛评分、Lequesne指数等各有优劣,也可能对临床试验结果有所影响。因而近来不断有研究提示MRI等其他造影技术及生化标记物等新技术可能成为DMOAD及软骨保护药的临床试验终点评价[29]。尽管新近更新的2013年版AAOS指南认为目前对于GS、CS的研究已经相当充分,且未有显著疗效,但其参考文献为DMOAD及软骨保护药单药与安慰药对照试验,试验评估标准也未采纳新的生化指标或更精确的造影技术,故DMOAD及软骨保护药连用NSAIDs或其他药物的联合方案对OA的治疗效果尚需进一步的临床试验证明。在OA的具体发病机制未明确下,这仍将是OA药物治疗的一个重要探索方向。随着人们对OA发病机制的不断研究,对DMOAD临床试验方案的不断完善,新型的药物将会不断出现,OA药物治疗将会更加安全、有效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.030

R982;R969

A

1004-0781(2014)05-0645-05

2013-06-03

2013-10-21

陈禾凤(1988-),女,浙江绍兴人,药师,学士,主要从事临床药学工作。电话:021-64370045-663208,E-mail:charlottechf@139.com。

杨婉花(1965-),女,上海人,主任药师,硕士,研究方向:临床药理学、临床药学和医院药学。电话:021-64370045-662618,E-mail:yangwanhuaxy@163.com。