群体药动学用于大剂量甲氨蝶呤个体化给药研究进展*

张媛媛,张永

(1.江苏省肿瘤医院药剂科,南京 210009；2.南京医科大学附属南京儿童医院药学部,南京 210008)

·药进进展·

群体药动学用于大剂量甲氨蝶呤个体化给药研究进展*

张媛媛1,张永2

(1.江苏省肿瘤医院药剂科,南京 210009；2.南京医科大学附属南京儿童医院药学部,南京 210008)

大剂量甲氨蝶呤方案广泛用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和骨肉瘤的治疗。综述影响其吸收、分布、消除的各种因素,目前国内外大剂量甲氨蝶呤的群体药动学研究状况,以及运用群体药动学研究方法开展大剂量甲氨蝶呤个体化给药的研究进展。

甲氨蝶呤;给药,个体化;药动学,群体

大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate,HDMTX)给药方案主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤和骨肉瘤的治疗。由于MTX在体内的吸收、分布、生物转化和排泄存在着很大的个体差异[1],不良反应发生率受药物浓度和机体暴露时间影响,个体化给药显得非常重要。群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)研究方法可以通过较少取样点获得患者的个体参数,进而实现用药方案调整,是制定个体化给药方案的有效手段。目前国内外有不少研究,力求探索影响MTX药动学参数的因素,建立其群体药动学模型,以及利用模型调整给药方案,进行个体化给药的尝试。

1 影响MTX药动学参数的因素

MTX在体内的吸收、分布、消除过程受多种因素影响,如年龄、性别、身高、体质量、种族、肝肾功能、合并用药等,这些因素在一定程度上限制了该药物在临床上的应用。

1.1 人口学特征 用“体质量/身高”反映患儿体型情况,分析患儿胖瘦对药物浓度影响,李秀贺等[2]研究结果提示体型偏瘦患儿药物体内消除明显快于体型偏胖者(P＜0.05)。张春燕等[3]考察了性别、年龄、体质量、碱化及水化情况,结果表明只有体质量对MTX的排泄有显著性影响；杨丽华等[4]研究认为MTX消除速率与患儿年龄和身高相关；BRESSOLLE等[5]报道MTX的清除率与年龄呈负相关；ODOUL等[6]报道年龄和体质量与中央室清除率、表观分布容积有关。

1.2 合并用药 MTX绝大部分经肾以原型排泄,少部分经肝脏生物转化后代谢,在这个过程中有很多转运体与酶系参与:多药耐药相关蛋白家族[7]、乳腺癌耐药蛋白家族、尿酸盐转运体家族、钠-磷共转运体家族、有机阴离子转运体家族[8-10]、还原型叶酸载体[11]等,而这些转运体同时参与其他药物的消除过程,存在竞争抑制。因此在HD-MTX方案治疗时,极有可能因合并用药改变MTX消除过程。常见的药物包括:非甾体类解热镇痛药[12]、β-内酰胺类抗菌药物[13]、磺胺类药物和质子泵抑制药等[14]。

MTX血浆蛋白结合率为50%,其消除过程可能受血浆蛋白结合率更高的药物影响。头孢曲松的血浆蛋白结合率为95%,DE MIGUEL等[15]认为该药可影响MTX消除过程,而苯唑西林也有类似的药物相互作用。

1.3 基因多态性 研究证实还原型叶酸载体基因G80A[16]、亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T[17-18]和ABC转运蛋白2基因C24T[19]影响MTX的吸收、分布及消除过程。还原型叶酸载体80AA基因型患儿排泄延迟发生率高于GG/GA基因型患儿。HD-MTX群体药动学研究有必要考察不同基因型对药动学参数的影响。

1.4 肝肾功能 MORGACHEVA等[20]和林晓雯等[21]发现,肾功能受损的患者MTX的半衰期延长,且与肾功能损伤程度相关。SKARBY等[22]发现,血清肌酐升高50%可导致HD-MTX清除能力降低。WALL等[23]研究还提出既往使用过两性霉素B(达30 mg·kg-1)者的MTX体内清除率会下降(P＜0.05),提示既往用药引起肾功能损伤也有影响。

少量MTX在肝脏代谢为7-羟基甲氨蝶呤和2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸,肝功能降低理论上将影响代谢。DUPUIS等[24]发现,天冬氨酸氨基转移酶与MTX清除率紧密相关。

2 HD-MTX的PPK研究

现有的HD-MTX方案的PPK研究多致力于建立并验证PPK模型,定性和定量分析潜在的影响因素,提供个体化治疗的可能。

张春燕等[3]考察了329例急性淋巴细胞白血病患儿的性别、年龄、体质量、碱化及水化情况及生化指标等因素对药动学参数的影响。其确定的PPK模型为一房室一级消除模型。模型中只有体质量对MTX的药动学过程有显著性影响,体质量越大的患儿MTX血药浓度下降越快,偏瘦的患儿易出现排泄延迟。

张峻等[25]研究了96例次给予3 g·(m2)-1HDMTX的急性淋巴细胞白血病患儿,收集血药浓度数据376个,定量分析了患儿年龄、性别(男/女=66/30)、体质量、体表面积、种族、水化量、碱化量等固定效应对MTX的PPK参数的影响。结果显示,性别、体表面积及给药前碱化量对中央室血浆清除率的影响均差异有统计学意义,年龄对外周室血浆清除率及分布容积有影响(P＜0.01)。提示体质量越大,化疗前碱化越充分,男性患儿,中央室血浆清除率越大；年长患儿的在组织中排泄较快。

刘玲等[26]的研究提示,5 g·(m2)-1HD-MTX持续输注24 h在淋巴恶性肿瘤患儿体内符合二室一级消除模型。患儿外周血白细胞对中央室血浆清除率、血浆尿素氮对中央室分布容积、血小板对外周室分布容积在一定范围内可能有影响。其中白细胞和血小板为患儿本次化疗前1～3 d的血常规结果,提示给药前患儿骨髓增生程度及感染控制情况、肾功能等都可能会影响此次疗程MTX的代谢情况,可能是不同患儿不同疗程之间MTX代谢差异的原因之一。研究提示白细胞和血小板越高,清除速度越快,因此化疗间隙一定要积极避免感染以及严格掌握化疗的血常规指标,从而避免排泄延迟、骨髓抑制、延误下次化疗等不良后果。该研究未发现年龄与药物消除的相关性,但并不提示与上面提及的研究结果冲突,原因可能在于入组对象年龄分布区间较窄,在现有的研究样本数基础上无法提示差别。

杨丽华等[4]对随机接受3种剂量HD-MTX方案的18例患儿,共43例次的PPK研究证实,年龄、身高对PPK参数有影响,呈二室一级消除药动学模型。该研究再次证实年龄因素的影响,并提出身高越高,外周室分布体积越小,可能是由于身高因素通过影响体表面积、脂肪比例等途径间接发挥作用。

FUKUHARA等[27]的PPK研究提出,剂量和肌酐清除率是影响日本成人急性淋巴细胞白血病患者MTX消除的最重要因素；PIARD等[28]对法国急性淋巴细胞白血病患儿的研究提示,体质量、体表面积和年龄是主要影响因素；AUMENTE等[29]对49例西班牙急性淋巴细胞白血病患儿的研究提示,年龄和体质量影响MTX的清除率及中央室表观分布容积。

综合上述研究,影响药动学过程的众多参数中仍有一些共性因素,值得后续研究关注:①化疗前积极的控制感染,促进骨髓恢复,充分碱化尿液有助于MTX的排泄；②年龄较大、体质量较大的患儿排泄越快；③一项近100例的研究提示男性排泄更快,但入组例数更大的研究却未得到该结论,提示今后临床研究可以加强观察,予以证实。

3 基于PPK研究的个体化给药实践

PPK方法兼顾群体值与变异性,研究若仅停留在模型建立和分析影响因素阶段,仍不能充分发挥其在个体化治疗方面的潜能。国内外已有部分学者利用自建的PPK模型,开展个体化给药的临床实践。

HD-MTX给药方案的治疗窗比较窄,临床要求快速静脉滴注以迅速达到治疗浓度,同时在长时间持续静脉滴注过程中维持浓度在治疗窗内。WALL等[23]指出对复发患儿的HD-MTX个体化治疗,可使这些有过MTX治疗史的患儿减少相关不良反应,且治疗稳态浓度控制更佳；有研究根据贝叶斯估算结果调整HDMTX治疗方案使患者受益:ODOUL等[6]利用已构建的PPK模型,利用48 h血药浓度和贝叶斯参数估算解救至安全浓度的时间,从而可以减少频繁取血,提高治疗依从性,降低医疗成本。DUPUIS等[24]对于接受HD-MTX化疗的骨肉瘤患者,通过采集3.5～4.5 h的血药浓度,借助经贝叶斯反馈计算得的个体药动学参数,在第6～8小时调整给药方案来帮助患者达到目标浓度,可以优化亚叶酸钙的解救方案。

杨丽华等[30]用PPK方法分析HD-MTX持续静脉滴注时间和解救开始时间,提示1,3,5 g·(m2)-1剂量的最短持续静脉滴注时间(8～11 h)和最晚解救开始时间(MTX静脉滴注结束后的10.0～17.5 h)。在另一项研究中,杨丽华等[31]据已建立的HD-MTX的PPK模型,将MTX给药后第1小时和第6小时的血浆浓度作为反馈信息,用贝叶斯法估算MTX的稳态浓度。估算结果提示约40%患儿需要予以给药方案调整,以维持血药浓度在治疗窗内；根据模型参数调整后,几乎全部患儿的血药浓度可以达到调整目标。经该方法优化过的病例中不良反应发生的程度和频率均比传统方式低。

华瑛等[32]利用24例患儿(105个疗程)MTX开始输注后l,6 h的血药浓度,经NONMEM软件推算疗程内的总清除率预测值和稳态血药浓度,结果约40%的疗程需要予以调整剂量,该比例与杨丽华等[30-31]的研究结果非常接近。经调整MTX输注速度和剂量(于给药后第8小时),第23小时复测血药浓度,约90%疗程的血药浓度实测值控制在目标范围。

3 结束语

笔者综述了人口学特征、合并用药、血液生化指标、转运体和酶系基因多态性、肝肾功能以及一些其他等变异性因素对HD-MTX的药动学参数的影响,国内外HD-MTX的PPK研究概况。由于不同的研究规模,研究对象不同的遗传背景,不同疾病进展情况和治疗阶段等因素,每个报道的药动学模型、固定效应参数及其群体值都存在一定差异。大多数研究提示HD-MTX体内消除过程为二室模型,一级消除过程,该过程主要受患者年龄、体质量/体表面积的影响,但仍存在其他房室模型、影响因素的报道。尽管有研究支持转运体和酶系的基因多态性会影响MTX的消除,但可能受到研究规模的限制,没有研究在PPK模型建立阶段考察不同基因型的之间消除速度的差别。

已有少量研究者报道了PPK研究方法具体应用于HD-MTX方案个体化治疗的临床实践。这些临床实践通过预测解救结束时间,预测个体的稳态浓度,可以通过调整亚叶酸钙解救量,调整MTX输注速度和剂量来实现个体化给药。杨丽华等[31]和华瑛等[32]的研究结果还提示约40%的患者需要调整剂量,这也为PPK的临床应用提出了迫切的要求。

建立符合中国人群特征的HD-MTX的PPK模型,应用于个体化给药的临床实践,可提高临床疗效,降低药物不良反应,是药学工作者参与药物治疗、提高药物治疗水平的有效途径。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.028

R979.1;R969.1

A

1004-0781(2014)05-0637-04

2013-06-14

2013-09-23

*南京市2011年度科技发展计划(2011YXX016)

张媛媛(1980-),女,江苏南京人,主管药师,学士,研究方向:医院药学和临床药学。电话:025-83283407,E-mail:double-z@yeah.net。

张永(1980-),男,江苏南京人,主管药师,硕士,研究方向:临床药学。电话:025-83117533,E-mail:fusematic@163.com。