福辛普利治疗轻、中度原发性高血压疗效和安全性的系统评价Δ

曾 晓，刘 晶，陈进兵，奚 炜，邢翔飞，李 娜，刘薇芝，金桂兰#，胡汉昆（.三峡大学人民医院/宜昌市第一人民医院药学部，湖北宜昌 443000；.武汉大学中南医院，武汉 43007）

高血压病是一种严重危害人类健康的多发病、常见病，是引起冠心病、脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等心血管病最重要的危险因素，其并发症致残率、致死率高[1]。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，合理选择降压药能够降低高血压患者的血压水平，可以明显减少脑卒中及其他心血管事件的发生率，改善患者生存质量。福辛普利是一种新型的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），能够使血管紧张素Ⅱ含量减少，扩张血管，从而降低血压。目前，对福辛普利治疗轻、中度原发性高血压的单个试验样本量较小，参考价值有限。因此，笔者运用Meta 分析的方法，系统评价了福辛普利治疗轻、中度原发性高血压的疗效，以为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 选择国内外公开发表的随机对照试验（Randomised clinical trial，RCT），不限定双盲法设置，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 患者年龄＞18岁，符合《中国高血压防治指南》（2005或2010年）或世界卫生组织（WHO）高血压诊断标准的轻、中度原发性高血压患者。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予福辛普利治疗，对照组患者治疗措施不限。

1.1.4 结局指标 ①收缩压（SBP），②舒张压（DBP），③SBP变化值（ΔSBP），④DBP变化值（ΔDBP）。

1.1.5 排除标准 严重心脑血管疾病患者；严重呼吸系统疾病患者；肝、肾器官功能障碍者；糖尿病患者；过去半年内有心肌梗死或心绞痛病史者；妊娠和哺乳期妇女及恶性肿瘤患者；动物实验和药理学研究、个案及经验报道、综述；试验设计不严谨、统计方法不恰当的研究。

1.2 文献检索

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（维普资讯）、PubMed、Cochrane Library、EMBase（Ovid）、Medline（Ovid）and Medline In-Process。检索时限从建库起至2013 年10 月。中文检索词为：“福辛普利”“高血压”“随机”“蒙诺”；英文检索词为：“fosinopril”“hypertension”“blood pressure”“randomized”“placebo”。

以中文科技期刊全文数据库为例，检索式为：

#1 随机

#2 对照

#3 盲法

#4 单盲

#5 双盲

#6 三盲

#7 安慰剂

#8 系统评价

#9 Meta分析

#10 案例＊

#11 or/#1～#10

#12 福辛普利

#13 高血压

#14 #11 and#12 and#13

1.3 文献筛选及资料提取

由两名评价者分别独立根据纳入和排除标准，通过阅读文献文题、摘要以及全文对文献进行筛选，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的以及有疑问或分歧的，通过请教相关专家，讨论决定是否纳入。资料提取按统一的资料提取表进行，提取资料项目包括研究的一般信息、研究设计特征、文献质量、结局指标等。

1.4 质量评价

依据“Cochrane系统评价员手册”4.2.2版评价纳入研究的质量。同时，采用Jadad质量记分法进行评分，总共5项评分要求，内容包括：随机方法、分配隐藏、盲法（包括单盲、双盲、三盲）、退出和失访、选择性报道结果，其中“是”记为1 分，“否”记为0 分，总分1～3 分视为低质量研究，4～7 分视为高质量研究。

1.5 统计学方法

对纳入文献采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2 统计软件进行分析。

1.5.1 异质性检验 采用χ2检验对纳入文献进行异质性检验，以P和I2判断是否具有统计学异质性。如果P＞0.1 且I2＜50%，表示没有异质性，采用固定效应模型（Fixed effects models）进行Meta 分析；如果P≤0.1 且I2≥50%，表示有较明显的异质性，采用随机效应模型（Random effects models）进行Meta分析。

1.5.2 敏感性分析 对随机效应模型采用敏感性分析。所有计数资料采用均数差（MD）为统计量，各统计量以95%可信区间（CI）表示。

1.5.3 发表性偏倚分析 发表性偏倚是影响Meta分析偏倚较大且较难控制的因素。本文采用倒漏斗图法进行偏倚分析。以效应量为横坐标、样本量为纵坐标做散点图，如果没有发表性偏倚，则纳入Meta 分析的各项独立研究效应的点在坐标轴上的集合类似一倒置的漏斗。如果漏斗图不对称或不完整则提示可能存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出文献2 333篇，去重后有1 715篇，阅读文题及摘要后排除专著、个案、综述等非临床观察文献700篇，通过阅读全文排除非RCT 599篇，排除不符合纳入标准文献67篇，最终纳入18 篇（项）RCT，合计1 511 例患者[2-19]。纳入研究基本信息详见表1。

2.2 文献质量评价结果

将纳入研究的18 篇文献使用修改后的Jadad 量表进行评分，结果发现纳入研究的18篇文献均为RCT，但只有2篇明确表述采用随机数字表法。文献质量评价结果详见表2。

2.3 疗效的Meta分析结果

由于纳入研究的干预措施差别较大，本研究以不同干预措施分别进行Meta分析，详见图1、图2。

2.3.1 福辛普利vs 安慰剂 5项研究报道了福辛普利对比安慰剂治疗轻、中度高血压的SBP、DBP[2-6]，各研究有统计学异质性（P＜0.000，I2＝97%；P＜0.000，I2＝100%），采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组患者ΔSBP[MD＝－13.58，95%CI（－17.89，－9.28），P＜0.000]、ΔDBP[MD＝－8.49，95%CI（－15.45，－1.53），P＝0.02]显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义。

2.3.2 福辛普利vs 钙离子拮抗剂 4项研究报道了福辛普利对比氨氯地平、伊拉地平或非洛地平治疗轻、中度高血压的SBP、DBP[7-10]，各研究间无统计学异质性（P＝0.41，I2＝0；P＝0.12，I2＝49%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者ΔSBP[MD＝6.55，95%CI（5.16，7.94），P＜0.000]、ΔDPB[MD＝3.37，95%CI（2.32，4.42），P＜0.000]显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义。

2.3.3 福辛普利vs 利尿药 2 项研究报道了福辛普利对比厄贝沙坦、氢氯噻嗪、吲哒帕胺治疗轻、中度高血压的SBP、DBP[11-12]，各研究间无统计学异质性（P＝0.63，I2＝0；P＝0.52，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。试验组患者ΔSBP[MD＝－7.34，95%CI（－13.42，－1.26），P＝0.02]、Δ DPB[MD＝－4.67，95%CI＝（－9.20，－0.15），P＝0.04]显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Primary information of included RCT

2.3.4 福辛普利vs 中药 2 项研究报道了福辛普利对比珍菊降压片、补肾养阴活血汤治疗轻、中度高血压的SBP、DBP[13-14]，各研究间无统计学异质性（P＝0.39，I2＝0；P＝0.32，I2＝4%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组患者ΔSBP[MD＝－4.32，95%CI（－8.01，－0.63），P＝0.02]显著高于对照组，而ΔDBP[MD＝－3.07，95%CI（－6.88，0.74），P＝0.11]与对照组比较差异无统计学意义。

2.3.5 福辛普利与氢氯噻嗪联用 3 项研究报道了福辛普利联合氢氯噻嗪对比其他药物治疗轻、中度高血压的SBP、DBP[15-17]，各研究间有统计学异质性（P＝0.07，I2＝63%；P＜0.000，I2＝99%），采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，试验组患者ΔSBP[MD＝－1.2，95%CI（－2.35，－0.08），P＝0.04]显著高于对照组，而ΔDBP[MD＝－2.79，95%CI（－7.18，1.59），P＝0.21]与对照组比较差异无统计学意义。

2.4 安全性的Meta分析结果

13项研究报道了试验过程中不良反应发生情况[4-5，8-12，14-19]，各研究间有统计学异质性（P＝0.002，I2＝61%），采用随机效应模型进行分析，详见图3。Meta 分析结果显示，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR＝0.03，95%CI（－0.02，0.08），P＝0.21]。

2.5 发表偏倚分析

本研究分别以ΔSBP、ΔDBP的MD值为横坐标，以SE（log（MD））值为纵坐标绘制倒漏斗图，详见图4、图5。结果显示，绘制的倒漏斗图左右基本对称，表明尚且不能认为纳入的研究存在发表偏倚。

3 讨论

原发性高血压是以血压升高为主要临床表现伴或者不伴有多种心血管危险因素的综合征。随着经济的发展，人民生活水平的提高，原发性高血压在我国呈上升趋势。福辛普利是强效、长效的ACEI 类降血压药物，能抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮的浓度，使外周血管扩张，血管阻力降低，从而产生降压效应，适用于各种类型的高血压患者，对心、脑、肾有保护作用。

表2 纳入研究的质量评价Tab 2 Quality assessment of included RCT

图1 福辛普利与各组治疗轻、中度高血压的ΔSBP的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔSBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

为了对福辛普利治疗轻、中度原发性高血压有一个客观系统的评价，本文运用循证医学的原理，对国内外2013 年10月以前的2 333篇文献进行检索，严格按照文献的纳入和排除标准，对符合条件的文献进行Meta 分析。结果，共纳入18 项研究，1 511 例患者。Meta 分析结果表明，（1）福辛普利对于轻、中度原发性高血压具有较好的疗效，能明显降低轻、中度原发性高血压患者的SBP 和DBP，其降压效果显著优于部分利尿药；（2）福辛普利与利尿剂氢氯噻嗪合用只能显著降低患者SBP，对DBP的降低作用与阿米洛利联合氢氯噻嗪、地拉普利联合吲哒帕胺比较差异无统计学意义；（3）福辛普利的降压作用与钙离子拮抗剂比较差异无统计学意义；（4）与中药相比，福辛普利的降压作用主要表现为降低患者SBP，其对轻、中度原发性高血压患者DBP的降低作用与中药比较差异无统计学意义。安全性方面，纳入研究报道福辛普利的不良反应发生率低，且症状较轻，主要为咳嗽、头痛、上腹不适等，其不良反应发生率与其他降压药物比较差异无统计学意义。

图2 福辛普利与各组比较治疗轻、中度高血压的ΔDBP 的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of fosinopril and the other groups in ΔDBP in the treatment of mild to moderate essential hypertension

图3 两组患者不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plots for Meta-analysis of ADR in 2 groups

图4 ΔSBP的倒漏斗图Fig 4 Inverted funnel plot of ΔSBP

图5 ΔDBP的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of ΔDBP

本研究存在以下方法学局限性：描述使用随机方法的文献偏少，仅有2项研究报道采用随机数字表法[3.14]，其余研究均未描述具体的随机分配方法，这样就会降低其随机分组的真实性，影响研究结果的可信性，甚至导致评价结果的偏倚。所有纳入的文献均未对盲法的实施作记录。盲法指受试者和/或研究者均不知晓受试者接受处理的情况，避免因知晓试验处理的不同而对受试者和研究者的心理和行为产生影响，引起试验结果的偏差。盲法包括单盲法、双盲法及三盲法。纳入的18项研究均采用双盲，双盲在理论上是可靠的，但在实际应用过程中有时存在一些困难，难以保证是真正的双盲。入选的18 项研究中如何实施盲法均未描述，难以评价盲法使用的准确性。

综上所述，福辛普利治疗轻、中度原发性高血压的疗效与钙离子拮抗剂相当，优于其他类型的抗高血压药物，安全性亦较好。由于纳入研究数量较少、质量偏低，此结论有待高质量、大样本的RCT进一步证实。

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