氢吗啡酮的临床应用

简文亭,简道林,马会改

(1.湖北省宜昌市中心人民医院麻醉科,宜昌 443001；2.三峡大学仁和医院麻醉科,宜昌 443002；3.湖北省宜昌市第一人民医院,宜昌 443000)

氢吗啡酮的临床应用

简文亭1,简道林2,马会改3

(1.湖北省宜昌市中心人民医院麻醉科,宜昌 443001；2.三峡大学仁和医院麻醉科,宜昌 443002；3.湖北省宜昌市第一人民医院,宜昌 443000)

氢吗啡酮是一种半合成的阿片类镇痛药,作为吗啡的替代用药,在国外已被广泛地用于围手术期的镇痛、急慢性疼痛、癌性疼痛等的治疗。该文概述了氢吗啡酮的药理作用、临床应用、不良反应等。

氢吗啡酮;药理作用;临床应用

氢吗啡酮是一种半合成的阿片类镇痛药,主要作用于阿片μ受体,并在较小程度上作用于δ受体, 1921年在德国合成,1926年被应用于临床。氢吗啡酮镇痛作用是吗啡的5～8倍,起效快,主要代谢产物无活性,不良反应少于吗啡[1],适合用于急慢性疼痛以及癌症疼痛的治疗,临床应用安全有效。

1 药理作用特点

氢吗啡酮剂型较多,可通过肌内注射、静脉注射、口服、皮下注射、硬膜外注射等方式给药,其中前4种给药方式的起效时间分别为15,10～15,30,15 min；达峰值时间分别为30～60,15～30,90～120,30～90 min。作用维持时间(仅对非耐受患者)分别为4～5,2～3,4,4 h。

氢吗啡酮口服制剂在小肠上部被吸收,由肝脏代谢,肾脏排泄。主要代谢生成氢吗啡酮-3-葡糖苷酸(H3G)、双氢异吗啡-葡糖苷酸[2]和不经过肾脏消除的有活性的产物(如6-葡糖苷酸代谢物)。研究发现, H3G具有神经兴奋作用,主要表现包括肌阵挛、强直阵挛性抽搐、触摸诱发情绪激动等[3-4]。

氢吗啡酮和吗啡的理化性质相近,两者口服生物利用度分别为50%和30%,对μ-阿片受体亲和力指数分别为0.6和1.2 nmol,对δ-阿片受体亲和力指数分别为0.0和68.5 nmol,对κ-阿片受体亲和力指数分别为55和26 nmol[1]。

2 临床镇痛应用

2.1 硬膜外镇痛 SINATRA等[5]将90例接受腹部手术的患者随机分成两组:治疗组手术前静脉推注氢吗啡酮0.5～1.0 mg,手术中持续性硬膜外镇痛(continuousepiduralanalgesia,CEA,氢吗啡酮10 μg·mL-1+0.03%布比卡因),速度为8～12 mL·h-1。手术后患者在麻醉后监测治疗室(postanesthesia intensive care unit,PICU)进行自控硬膜外镇痛(patient controlled epidural analgesia,PCEA)。对照组在伤口缝合时静脉推注氢吗啡酮0.5～1.0 mg,手术后在PICU进行CEA+PCEA,两组都接受异氟烷和静脉注射芬太尼来维持血流动力学的稳定。结果发现,治疗组芬太尼用量(165.0±14.5)μg,对照组(316.7±177.0)μg,前者用量明显减少。治疗组使用异氟烷平均容积比对照组少(P＜0.05)；患者中血液动力学稳定状态优秀的比例分别为93.4%,80.0%。手术中应用氢吗啡酮提供了有效的辅助麻醉作用,实现了围手术期的良好过渡,减少了其他麻醉药的用量,血流动力学更加稳定,优越的疼痛控制效果使PICU的停留时间缩短,疼痛强度减轻,恶心发生减少[5]。

2010年,LIU等[6]前瞻性地观察了3 736例骨科手术的患者接受布比卡因联合氢吗啡酮进行PCEA的效果。患者使用腰椎硬膜外自控镇痛,椎管内麻醉用0.06%布比卡因联合10 μg·mL-1氢吗啡酮。初始设置推注剂量为4 mL,锁定时间为10 min,背景输注速度4 mL·h-1。允许患者口服镇痛药美洛昔康作为辅助镇痛药,常规管理。大部分患者不良反应轻微,30%患者发生恶心,没有发生硬膜外血肿或脓肿,PCEA持续时间中位数为27 h。总体来看,氢吗啡酮联合布比卡因用于骨科患者PCEA表现出良好的安全性和有效性。

2.2 静脉镇痛 氢吗啡酮通过静脉给药的方式,在15～30 min内达到峰值浓度,治疗急性疼痛快速有效。2006年的一项研究表明,在急诊科的剧烈疼痛患者,静脉注射氢吗啡酮0.015 mg·kg-1替代吗啡0.1 mg·kg-1,是一个可行的替代治疗方法,而且皮肤瘙痒的不良反应很少[7]。

CHANG等[8-9]将350例急诊科患者随机分成两组,每组175例,治疗组静脉注射氢吗啡酮2 mg,对照组静脉注射吗啡14 mg(按等效镇痛比氢吗啡酮∶吗啡=1∶7)。评估疗效和安全性发现,前者明显减轻患者的急性剧烈疼痛。CHANG等[10]的其他研究表明,急诊科急性疼痛的患者使用两种镇痛方案:①一次性静脉推注氢吗啡酮2 mg；②先静脉滴注1 mg,15 min后,再根据患者镇痛效果考虑是否再给1 mg。通过比较发现,这两种方案具有相同的安全性和有效性,但是后者能达到更满意的镇痛效果。对于急诊科急性严重疼痛患者,可以优先考虑在第1小时内使用第2种方案[11]。

WRIGHT等[4]将1 004例患者随机分成静脉氢吗啡酮组(494例)和静脉吗啡组(510例),发现氢吗啡酮对急性疼痛的镇痛作用明显优于吗啡,但是二者对慢性疼痛的治疗效果没有明显区别,不良反应(恶心、呕吐)的发生率没有明显区别。

2.3 鼻内镇痛 一项多中心、开放标记的随机对照临床试验使用盐酸氢吗啡酮喷雾剂治疗外伤引起的急性疼痛,根据鼻内用量将入选的113例患者分为5组,依次为2 mg(n=14)、4 mg(n=19)、6 mg(n=33)、8 mg (n=28)、10 mg(n=19),并对有效性和耐受性进行评估。大多数患者能够在10～15 min内实现初步疼痛缓解,在30 min时,疼痛强度降低了30%,在60 min时,疼痛强度减少了50%甚至更多；随着时间的推移, 4～10 mg的用量效果明显优于2 mg,而2 mg为最低有效剂量,随着剂量的增加不良反应(恶心、呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡等)的发生率也随之增加,但均未发生严重的不良后果[12]。氢吗啡酮鼻内镇痛用于急性创伤疼痛起效迅速,安全。

2.4 口服镇痛

2.4.1 癌性疼痛的治疗 随着口服渗透泵技术的应用,氢吗啡酮缓释剂对癌症疼痛起到了满意的镇痛效果。HANNA等[13]通过随机双盲对照临床试验比较了每天一次氢吗啡酮口服渗透泵制剂(oral osmotic, OROS)和一天两次吗啡缓释剂的安全性和有效性,200例癌症患者被随机分成两组(各100例),分别接受上述制剂的氢吗啡酮和吗啡治疗,整个治疗分两个阶段,即开始的速释剂和随后的缓释剂治疗。患者接受氢吗啡酮速释片剂治疗2～9 d,12～108 mg·min-1,用药频率为每次4 h,硫酸吗啡速释片剂为60～540 mg·d-1,时间及频率同前者；OROS氢吗啡酮缓释片剂治疗10～15 d,剂量为12～96 mg·d-1,硫酸吗啡控释片剂60～520 mg·d-1,有效性通过简明疼痛量表进行评估。结果表明氢吗啡酮速释片剂与硫酸吗啡速释片剂疗效相当,但是二者缓释片剂的疗效表明氢吗啡酮更有优势,尤其是在晚上优势更加明显,这可能是因为其较长的作用时间。GARDNER等[14]认为每天一次OROS氢吗啡酮具有安全性、有效性、减少抢救药物的使用等优点,这些优点使爆发性疼痛减少,生活质量(尤其是睡眠质量)和患者的满意度提高。给予慢性癌症疼痛患者OROS氢吗啡酮缓释片剂每天1次,持续1年,然后评估安全性和有效性,研究结果表明,长期重复给药,对持续性中、重度癌症疼痛的长期治疗效果较好[15]。

2.4.2 慢性疼痛的治疗 HALE等[16]选择459例有中、重度腰背痛并阿片耐受的患者,在治疗期间通过OROS氢吗啡酮进行剂量滴定/转换(由吗啡转换成氢吗啡酮,转换率为5∶1),每天1次,每日平均剂量为OROS缓释片剂37.5 mg,最低剂量为12 mg·d-1,最高剂量为48 mg·d-1。通过2～4周的转换,达到稳定剂量后,80%的患者疼痛得到明显改善。

VANDENBOSSCHE等[17]评估了OROS缓释片剂重复剂量稳态药动学效应,22例患者都至少有一种合并用药,86.4%的患者至少有两种伴随用药,81.8%的患者至少有3种伴随用药,伴随用药主要为糖皮质激素、抗抑郁药、心血管药物、维生素、抗组胺药等。接受稳定剂量吗啡用药的患者转换成氢吗啡酮缓释剂的比例为5∶1,使用的标准剂量为16 mg,平均药动学参数值(0～24 h的浓度-时间曲线面积,最大、最小、平均血浆浓度)分别为:AUC0～24=41.1 ng·h·mL-1；Cmax= 2.6 ng·mL-1；Cmin=1.1 ng·mL-1；Cavg=1.7 ng·mL-1。患者平均疼痛强度在给药后2～21 h得到明显改善。结果表明OROS缓释片剂耐受性较好,作为一种强效镇痛药,可以合并其他药物用于慢性疼痛患者。

RICHARZ等[18]将112例慢性疼痛患者随机分为两组,治疗组给予OROS氢吗啡酮缓释片剂(每天1次,n=60),对照组给予羟考酮控释剂(每天2次,n= 52),两组疼痛控制保持长达1年,并评估安全性和有效性,结果两组疗效和安全性相近,总体耐受性均较好。更多的患者认为OROS这种摄入模式“非常方便”(35.0%比21.2%),提高了患者的治疗依从性和减少了停药复发的可能性。每天服用一次,也降低了整体用药的负担,这对于需合并数种用药的慢性疼痛患者是特别重要的。长期的安全性、有效性和便利使得OROS氢吗啡酮缓释剂成为治疗慢性疼痛的合理方案。

2.5 小儿手术后镇痛的应用 KARL等[19]比较吗啡和氢吗啡酮用于儿童手术后镇痛的效果,认为氢吗啡酮可用于替代吗啡手术后自控镇痛,但并没有发现患儿手术后镇痛的不良反应明显减少。GOODARZI等[20]比较了硬膜外给予吗啡、芬太尼、氢吗啡酮用于儿童矫形外科手术后镇痛的安全性与不良反应。他们在手术后的30 h内对各组呼吸效应、恶心、嗜睡、尿潴留、瘙痒和视觉疼痛量表进行评估。吗啡组每小时所给剂量为10 μg·kg-1,25%表现出呼吸抑制,氧饱和度＜90%,但芬太尼或氢吗啡酮组每小时剂量均为1 μg·kg-1,没有发生呼吸抑制。嗜睡在所有组都有发生,但是吗啡组时间更长。各组之间恶心的发生率没有显著差异,但吗啡组瘙痒更为严重和频繁。吗啡组尿潴留发病率高于其他组。氢吗啡酮亲水性比吗啡小,硬膜外镇痛效果相当,但是不良反应更少,因此说明硬膜外给予氢吗啡酮较吗啡更适合用于小儿外科手术后镇痛。

3 适应证和禁忌证

氢吗啡酮适用于缓解各种原因引起的中强度疼痛,如围手术期中、重度疼痛的镇痛,急性疼痛,慢性疼痛,肿瘤疼痛,临终宽慰治疗等,有时用于镇咳和镇静。禁忌证:对氢吗啡酮过敏者；患者有呼吸抑制症状而无抢救设施；支气管哮喘；存在进展为胃肠道梗阻者,尤其是麻痹性肠梗阻。

4 注意事项

使用氢吗啡酮时应注意:①患者年龄、身体状况、病史和对阿片药物的敏感情况；②既往阿片药物使用情况,包括:剂量、药效强度、特点；③是否同时使用其他药物；④患者疼痛的性质和程度；⑤患者药物滥用和依赖病史、家庭精神疾病史(抑郁症)；⑥评估镇痛和不良反应。从未使用过阿片药物的患者应注意不要用高浓度的阿片药物,皮下和肌内注射起始剂量应该为(1～2)mg/(2～3)h；静脉注射的起始剂量(0.2～1.0)mg/(2～3)h,缓慢注射；肝、肾功能减退的患者,使用上述剂量的1/4～1/2。阿片类药物耐受的患者如果没有明显的呼吸和中枢神经系统抑制作用,可以考虑使用较高浓度的氢吗啡酮[21]。

5 不良反应

最常报道的不良反应为便秘、恶心、呕吐、瘙痒等,这些作用都和剂量相关。和其他阿片类药物相似,氢吗啡酮对中枢神经系统具有抑制作用,可引起镇静、嗜睡、抑郁、身体行为异常、兴奋、惊恐、烦躁不安、头晕。便秘、恶心、呕吐发生率较其他不良反应高,止吐药酚噻嗪可抑制上述症状。部分患者可出现输尿管痉挛、膀胱括约肌痉挛、尿潴留等。氢吗啡酮直接作用于脑体呼吸中枢,也作用于控制呼吸频率的中枢,并使呼吸不匀。若呼吸抑制严重可用盐酸纳洛酮缓解。其他不良反应如瞳孔缩小、加强副交感神经活动、脑髓液压升高、胆汁压升高、暂时性血糖过多等较少见[16,22-23]。

6 药物相互作用

与普通麻醉药、酚噻嗪、镇静药、安眠药、三环类抗抑郁药或其他中枢神经抑制药(包括乙醇)同用会使中枢神经系统抑制加强。故与上述药物同用时应减量。

7 结束语

在国外,氢吗啡酮用于治疗中重度疼痛如围手术期中、重度疼痛、急慢性疼痛、癌症性疼痛等取得了理想的效果。但目前国内使用患者较少,缺乏相关的临床数据。尽管如此,氢吗啡酮与吗啡相比具有更好的镇痛效果(尤其是在急性镇痛方面),可作为治疗中重度疼痛的有效方法。

[1] FELDEN L,WALTER C,HARDER S,et al.Comparative clinical effects of hydromorphone and morphine:a Metaanalysis[J].Br J Anaesth,2011,107(3):319-328.

[2] ZHENG M,MCERLANE K,ONG M.Hydromorphone metabolites:isolationandidentificationfrompooledurine samples of a cancer patient[J].Xenobiotica,2002,32 (5):427-439.

[3] WRIGHT A W,NOCENTE M L,SMITH M T.Hydromorphone-3-glucuronide:biochemical synthesis and preliminary pharmacological evaluation[J].Life Sci,1998,63(5): 401-411.

[4] WRIGHT A W,MATHER L E,SMITH M T.Hydromorphone-3-glucuronide:a more potent neuro-excitant than its structural analogue,morphine-3-glucuronide[J].Life Sci, 2001,69(4):409-420.

[5] SINATRA R,OCAMPO C,CHUNG K,et al.Continuous epiduralbupivacainehydromorphoneinfusion:does intraoperative initiation improve post-surgical analgesia? [J].Anesthesia,2001,95(7):949-951.

[6] LIU S S,BIELTZ M,WUKOVITS B,et al.Prospective surveyofpatient-controlledepiduralanalgesiawith bupivacaine and hydromorphone in 3736postoperative orthopedic patients[J].Regi Anesth Pain Med,2010,35 (4):351-354.

[7] BIJUR P E,MEYER R H,GALLAGHER E J.Safety and efficacy of hydrornorphone as an analgesic alternative to morphine in acute pain:a randomized clinical trial[J].Am Emer Med,2006,48(2):164-172.

[8] CHANG A K,BIJUR P E,LUPOW J B,et al.Randomized clinical trial of efficacy and safety of a single 2 mg intravenous dose of hydromorphone versus usual care in the management of acute pain[J].Acad Emer Med,2013,20 (2):185-192.

[9] CHANG A,BIJUR P,NAPOLITANO A,et al.Two milligrams iv hydromorphone is efficacious for treating pain but is associated with oxygen desaturation[J].J 0pioid Mana,2009,5(2):75-76.

[10] CHANG A K,BIJUR P E,CAMPBELL C M,et al.Safety and efficacyofrapidtitrationusing 1mgdosesof intravenoushydromorphoneinemergencydepartment patients with acute severe pain:the“1+1”protocol[J]. Ann Emer Med,2009,54(2):221-225.

[11] CHANG A K,BIJUR P E,LUPOW J B,et al.Randomized clinical trial of the 2 mg hydromorphone bolus protocol versus the“1+1”hydromorphone titration protocol in treatment ofacute,severepaininthefirsthourof emergency department presentation[J].Ann Emer Med, 2013,62(4):304-310.

[12] WERMELING D P,CLINCH T,RUDY A C,et al.A multicenter,open-label,exploratorydose-rangingtrialof intranasal hydromorphone for managing acute pain from traumatic injury[J].J Pain,2010,11(1):24-31.

[13] HANNA M,THIPPHAWONG J.A randomized,doubleblind comparison of OROS®hydromorphone and controlledrelease morphine for the control of chronic cancer pain[J]. BMC Pall Care,2008,7(1):17-20.

[14] GARDNER N J,MERCADANTE S.The role of OROS®hydromorphone in the management of cancer pain[J].Pain Prac,2010,10(1):72-77.

[15] HANNA M,TUCA A,THIPPHAWONG J.An open-label,1-year extension study of the long-term safety and efficacy of once-daily OROS®hydromorphone in patients with chronic cancer pain[J].BMC Pall Care,2009,8(1):14-18.

[16] HALE M E,NALAMACHU S R,KHAN A,et al.Effectiveness and gastrointestinal tolerability during conversion andtitrationwithonce-dailyOROS®hydromorphone extended release in opioid-tolerant patients with chronic low back pain[J].J Pain Res,2013,6(3):319-329.

[17] VANDENBOSSCHE J,RICHARZ U,RICHARDS H M. Repeat-dose steady-state pharmacokinetic evaluation of once-dailyhydromorphoneextended-release(OROS®hydromorphone ER)in patients with chronic pain[J].J Pain Res,2012,5(4):523-533.

[18] RICHARZ U,WAECHTER S,SABATOWSKI R,et al.Sustained safety and efficacy of once-daily hyd-romorphone extended-release(OROS®hydromorphone ER)compared with twice-daily oxycodone controlled-release over 52 weeks in patients with moderate to severe chronic noncancer pain [J].Pain Pract,2013,13(1):30-40.

[19] KARL H W,TYLER D C,MISER A W.Controlled trial of morphine vs hydromorphone for patient-controlled analgesia in children with postoperative pain[J].Pain Med,2012,13 (12):1658-1659.

[20] GOODARZI M.Comparison of epidural morphine,hydromorphone and fentanyl for postoperative pain control in children undergoing orthopaedic surgery[J].Ped Anesth, 1999,9(5):419-422.

[21] GREGORY T B.Hydromorphone:evolving to meet the challenges of today’s health care environment[J].Clin Therap,2013,35(12):2007-2027.

[22] STEPANOVI A,PIRC J,AVLOVI S L.Clinical efficacy of OROS®hydromorphone in patients suffering from severe chronic pain:a study undertaken in routine clinical practice[J].Wien Klin Woch,2011,123(17-18):531-535.

[23] QUIGLEY C,WIFFEN P.A systematic review of hydromorphone in acute and chronic pain[J].J Pain Symp Mana, 2003,25(2):169-172.

DOI 10.3870/yydb.2014.09.025

R971.2；R969

A

1004-0781(2014)09-1204-04

2013-07-22

2013-11-30

简文亭(1985-),男,湖北宜昌人,硕士,主要从事临床麻醉工作。电话:0717-6554638,E-mail:328220968@ qq.com。

简道林(1958-),男,湖北宜昌人,教授,主要从事疑难危重病例的麻醉处理、神经阻滞、急救复苏和疼痛治疗。电话:0717-6554638,E-mail:jiandaolin@163.com。