炎症和食管腺癌发生的相关性

戴 结综述，汪芳裕审校

0 引 言

西方人群中食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)的发病率正以每年10%的速度增加，而食管鳞癌的发病率保持不变。Barrett食管(Barrett esophagus，BE)的特征在于存在特殊肠上皮化生，即远端食管鳞状上皮被柱状上皮和分泌黏液的杯状细胞所取代。大约10%～20%的慢性反流患者形成BE，伴异型增生的BE腺癌发病率大约是一般人群(年发病率为0.5%)的30 ～125 倍［1］。超过3 cm的长节段BE较短节段BE患者具有更高的癌变风险［2］。EAC的预后不良，甚至在接受根治性切除的患者中，平均5年生存率仍低于20%［3］。众多环境因素包括饮食、肥胖和化学性暴露与EAC发病率的增加相关。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)已被确定为BE和EAC发病机制中的一个主要危险因素。尽管食管炎和酸暴露之间有很强的关联性，但其他因素如胆汁反流、非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、亚硝胺类、幽门螺杆菌感染和家族倾向等也与之相关联［1］。BE恶性转化的机制仍不清楚，因此，了解炎症和食管癌发生之间的因果联系，可为防止癌症发展提供一个新的靶向。本文综述食管鳞状上皮的炎症和EAC发展之间的关系。

1 炎症—癌症相关联

早在19世纪50年代Virchow就观察发现到炎症可作为癌症的原因之一，这揭示了慢性刺激可诱发癌症，并发现肿瘤临床标本中存在炎性细胞［4］。实验和临床数据也支持这一推论，即肿瘤可来源于慢性炎症的发生部位［5］。慢性炎症可由多种因素包括化学损伤和接触刺激物引起。这种伤害触发细胞浸润和细胞因子释放过程中的级联效应而导致炎症反应和组织损伤，各种炎症和免疫细胞(如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和自然杀伤细胞)被募集在炎症部位。激活的炎性细胞和免疫细胞在炎症组织产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，导致癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活、DNA突变和氧化还原反应敏感的转录因子活化［6］。基因组DNA表观遗传变化如DNA甲基化和组蛋白修饰也可能促进炎症相关的致癌作用［7］。

2 反流成分诱导食管炎症

Quincke在19世纪末最先报道了由胃液反流造成的食管炎症损伤，后来Winkelstein在1935年对其进行了详尽描述。然而，1960年Helsingen的证据表明胃酸不是导致食管糜烂的唯一递质，因为全胃切除术后的患者也频繁出现食管炎。Gillison等［8］在猕猴的手术反流模型中证明了胆汁酸的重要性。现有证据表明，反流物中活化的的胆汁酸对BE的形成异常重要。增加胆汁酸暴露与食管炎和BE食管黏膜损伤及严重程度的加重紧密相关。单纯胆汁反流的患者以及接受抑酸治疗的患者均可发生Barrett化生，这强调了反流成分而非单纯胃酸在EAC 进展中的重要性［9］。

GERD患者反流物中的胆汁酸特别是未结合胆汁酸的浓度与食管黏膜损伤的程度直接相关［2］。糜烂性食管炎和BE患者中检测到的主要胆汁酸包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨酸，但次级胆汁酸如去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸的比例更大。研究表明50%有严重食管炎和Barrett化生的患者反流的胆汁酸浓度大于 200 μmol/L［10］。在酸性 pH 值条件下，该浓度范围内的胆汁酸可造成食管上皮超微结构的损害。无论是胆汁酸还是胃酸均可单独引起食管损伤，但在上皮细胞的损伤过程中两者具有协同作用［9］。

3 慢性炎症与食管损伤

GERD和BE患者胆盐和酸暴露可引起慢性炎症和食管损伤。食管鳞状上皮炎症愈合通过2种机制完成，正常情况下，是通过新的鳞状上皮细胞再生而愈合，而在其他情况下，愈合是由Barrett细胞取代受损细胞而发生。Barrett化生形成的肠型柱状细胞比正常食管鳞状上皮组织更能抵抗引起慢性炎症的有毒物质。持续性炎症引起包括细胞因子、趋化因子、前列腺素和ROS/活性氮在内的多种促炎递质释放增加。这些炎性递质能促进细胞的生长和侵袭，诱发突变和增加血管生成。在持续的刺激下，炎症递质促进和启动肿瘤的转化和形成，并可能加速肿瘤的进展［5］。此外，炎性细胞释放的因子也能潜在抑制可消除肿瘤的免疫活性，增加炎症组织的癌变风险［11］。

4 募集炎性细胞和建立肿瘤微环境

慢性炎症通过建立一个有利于致瘤性转化并增强肿瘤进展的局部微环境，促进肿瘤的发展。肿瘤炎症微环境有利于基膜断裂，这是肿瘤细胞侵袭和迁移所必须的一个过程［5］。炎性免疫细胞如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞和淋巴细胞浸润到肿瘤的形成部位，并建立肿瘤的炎症微环境。研究发现在BE的贲门黏膜层内存在包括T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞在内的免疫炎性细胞［12］。

BE是反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)向EAC发展的中间步骤。虽然BE可能没有内镜下的炎症迹象，但与RE相比，Th2效应细胞(浆细胞和肥大细胞)数量的增加以及相似数量的Th1效应细胞(巨噬细胞和CD8+T细胞)表明了其化生组织中存在炎症［13-14］。免疫抑制也存在于 BE和腺癌中［11］。与不伴异型增生的BE细胞相比，伴异型增生的BE细胞产生更高水平的由细胞介导的免疫抑制性细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-10［15］。BE和RE之间观察到的差异，可能是由于炎症反应而非柱状上皮取代鳞状上皮所致。Moons等［14］提出BE存在体液免疫应答，可能是因为较高比例的浆细胞和IgG(而非IgA)的表达所致。此外，RE患者与BE患者相比，其食管活检标本中Th1型细胞因子干扰素γ表达显著升高［13］。显然，宿主微环境是由炎性细胞、免疫细胞和间质细胞所策划与建立，并可能促进细胞的恶性转化。

5 炎性细胞因子和趋化因子的释放

炎症通过在组织周围环境中释放广泛的炎性细胞因子和趋化因子而引发肿瘤的生长。Fitzgerald等［15］研究表明，BE具有增加Th2型细胞因子IL-4和IL-10表达的特征。炎症的最大程度包括促炎细胞因子如IL-1β的表达，主要集中在肿瘤组织毗邻的鳞状上皮黏膜内。

细胞因子如IL-8、IL-1β在食管炎和BE患者的活检标本中表达升高，且在腺癌患者活检标本中明显增加［16］。此外，浸润的炎性细胞不是促炎性细胞因子唯一的来源，因为化生的Barrett上皮细胞自身能表达 IL-8、IL-1β 和 IL-10［15-16］。虽然在伴异型增生的Barrett上皮中未发现IL-8和IL-1β的表达水平升高，但在EAC组织中这2种细胞因子的表达水平明显增高［16］。酸和胆汁也显示出在BE和相关的细胞系中通过激活核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)诱导促炎细胞因子如 IL-8和 IL-1β 的生成［15，17］。

在化生的Barrett黏膜中也发现肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和其受体 TNFR1 的表达增加［18］。此外，在Barrett组织和食管癌组织中发现IL-6水平增加［19］。据此推测，食管黏膜中细胞因子表达的模式和调节方式可能决定食管黏膜的炎症反应和疾病的发生发展。

6 自由基的释放

炎症至少在部分程度上受自由基，如ROS和活性氮的有益和有害活动之间的平衡所调节。慢性炎症不仅作为促炎介质对细胞信号产生影响的后果，也通过制造一种氧化应激状态促成肿瘤的发生。炎性细胞和上皮细胞产生的ROS如超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH)和过氧亚硝酸盐(ONOO-)已被证明与RE、BE和腺癌的发展密切相关［20］。炎症诱导的ROS和活性氮损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂类)可能导致细胞恶性转化。

食管反流性损伤可引起食管持续性氧化应激，导致食管炎和Barrett相关腺癌［20］。酸和胆盐相关的慢性损伤也可诱导ROS的产生、DNA损伤和增加氧化应激相关基因表达。Song等［21］报道胆汁酸如鹅去氧胆酸和脱氧胆酸盐能有效上调食管ROS的产生，导致磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)1/2信号通路的激活，随后出现CREB依赖性和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)依赖的环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)表达。动物模型的研究也表明，氧化应激参与RE和食管癌的发病机制［22］。

在BE和腺癌的发展过程中，催化NO生成的诱导型一氧化氮合酶(indutible nitric oxide synthase，iNOS)表达上调。由于iNOS在黏膜炎症和肿瘤进展中频繁上调，iNOS可能受肿瘤炎性微环境内普遍存在的细胞因子如TNF-α和IL-1的刺激而持续表达［15-16］。因此，反流诱导的食管鳞状上皮细胞生成氧化产物的机制差异可能影响它们的再生能力，并可能促进BE和相关腺癌的发病过程。

7 氧化—抗氧化平衡

ROS产生和细胞抗氧化能力之间的不平衡导致的氧化应激状态，有助于食管炎症发生。细胞和组织中有大量的抗氧化防御体系，以便消除致癌物，从而保护细胞免受ROS的有害影响。因此，低水平的抗氧化酶可增强ROS介导的细胞损伤。非异型增生的Barrett化生、伴异型增生的BE和EAC的活检组织均表达低水平的抗氧化酶、谷胱甘肽-S-转移酶和谷胱甘肽过氧化物酶，这表明抗氧化防御系统的缺陷可能有助于炎症介导的食管癌变过程［23］。此外，BE患者血浆及组织中维生素C含量较正常人鳞状上皮明显降低［24］。摄入新鲜水果和蔬菜中的天然抗氧化剂与食道癌、胃癌和胰腺癌的发生呈负相关［24］。在大鼠慢性RE模型中，经具有抗氧化作用的DA-9601处理后显著降低了氧化敏感的转录因子NF-κB的活性，阻碍了BE的形成［25］。锰超氧化物歧化酶的补充也保护大鼠食管上皮免受食管十二指肠吻合术诱导的氧化损伤［26］。目前认为，在伴和不伴BE的GERD患者之间，胃液成分诱导食管鳞状细胞生成氧化剂的机制有一定差异，反流诱导食管细胞产生氧化剂机制的变化可能影响它们促进BE和随后的肿瘤形成的能力［27］。

8 食管炎症和肿瘤发生中的关键转录因子

Barrett柱状上皮化生的组织可能归因于GERD所致的慢性炎症。除食管炎症的作用外，遗传倾向在EAC发病机制中可能起另一关键作用。基因改变的效应奠定了炎症成分如促炎性转录因子NF-κB和细胞因子IL-1、TNF在肿瘤发生中作用。此外，细胞因子基因多态性的遗传分析表明，IL-1、TNF基因的多态性增加人群腺癌的发生风险［28］。炎症可产生较大的变化，这甚至发生在异型增生形成之前，提示炎症在癌症发展中的早期作用。转录因子特别是NF-κB、AP-1和早期生长反应基因-1(early growth response gene-1，Egr-1)在调节炎症和氧化应激反应中异常重要，它们增强与机体免疫、细胞增殖和抗凋亡相关的基因转录［6，29］。

8.1 NF-κB NF-κB 是一个结构上相关的蛋白质家族，在细胞免疫应答和炎症反应过程中发挥重要作用。在正常条件下，NF-κB在细胞质中通过结合抑制蛋白 κB(inhibitory kappa B，IκB)蛋白而保持非活动状态。多种途径如氧化和炎症刺激，辐射或化疗均可激活NF-κB。伴随着刺激作用，IκB发生磷酸化和随后的蛋白酶体降解导致NF-κB二聚体以自由形式释放，并易位至细胞核［30-31］。NF-κB也可经微环境信号，如胆汁、酸、细胞因子、缺氧或通过遗传改变的诱导而活化［30］。激活的NF-κB促进与炎症和肿瘤生长有关的多种基因转录上调［32］。大量研究显示NF-κB在EAC发病机制中起重要作用，认为NF-κB不常在RE中被激活，但在BE和EAC中，其激活明显增加［16，33］。NF-κB 在 EAC 标本中的表达也与疾病的分期相关［34］。在体外系统和实验模型中，酸和胆汁是NF-κB和相关细胞因子激活及食管 癌 变 发 生 强 有 力 的 促 进 剂［17，33，35］。Duggan等［35］进一步证实了NF-κB作为酸性条件下诱导的关键转录调节因子。

NF-κB在炎症及癌症进展中被激活表明NF-κB通路可能在肿瘤细胞的生存途径中发挥核心作用。Greten等［36］在一个结肠炎相关癌模型中发现，结肠上皮细胞通过 IκB 激酶(IκB kinase，IKKβ)蛋白的缺失而使NF-κB通路失活会导致肿瘤的发生频率减少。在多药耐药基因2(multidrug resistance 2，Mdr2)缺陷小鼠肝癌的慢性炎症模型中，抑制NF-κB对促进生存优势具有类似作用［37］。NF-κB也可通过促进ROS的产生，造成DNA突变且NF-κB的抗凋亡活性防止突变细胞被宿主免疫细胞杀伤，从而导致基因组不稳定［30］。NF-κB在食管肿瘤中的表达改变与肿瘤的预后及抗肿瘤治疗如放疗和化疗的抵抗有关［33］，可能是与通过抑制细胞凋亡反应有关。这表明抑制NF-κB通路的活化对癌症可能具有积极的治疗潜力。

8.2 Egr-1 Egr-1 是包括 Egr-2、Egr-3、Egr-4 和神经生长因子诱导蛋白质-B在内的与炎症和免疫反应密切相关的锌指结构转录因子家族中的成员［29］。不同的刺激、DNA损伤因子和氧化应激能诱导Egr-1在多种肿瘤细胞中表达。Egr-1的生物学功能与前列腺癌的多阶段致癌过程紧密相关。据报道缺乏Egr-1的转基因小鼠前列腺癌模型能减弱肿瘤的进展［38］。

微阵列研究证明Egr-1在食管肿瘤发生中的关键作用。食管上皮细胞在酸性条件下能上调Egr-1 mRNA和Egr-1蛋白的表达［35］。不同的Egr-1基因亚型可能参与BE/腺癌的发病。从来源于基因功能类别如DNA损伤反应(Egr1-4，激活转录因子3)和细胞周期控制(GADD34，GADD45，p57)的阵列实验数据也显示出显著的基因表达调控作用［2］。食管细胞在酸性条件下Egr-1基因的诱导表达是氧化应激的指标。这些研究清楚地表明，在炎症性疾病和随后的致癌过程中，Egr-1是另一个启动早期信号转导事件的关键转录因子。

基于以上前提，Abdel-Latif等［2］认为 Egr-1具有参与调控与食管炎症和腺癌相关基因的作用。通常情况下，慢性炎症组织具有的特征是激活串扰炎症和肿瘤发生之间的多种信号通路。转录因子如NF-κB和Egr-1在激活众多炎症相关基因，特别是那些与致瘤性转化相关的基因上显示出累积或协同效应。

8.3 其他转录因子 一些其他转录因子能在协同NF-κB和Egr-1促进食管炎症中起作用，如AP-1、信号传导与转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT-3)和缺氧诱导因子1α。AP-1是另一种氧化还原反应敏感的转录因子，调节致瘤性转化过程中的细胞增殖和分化［39］。AP-1是在 Fos(c-Fos、FosB、Fra-1 和 Fra-2)和 Jun(c-Jun、JunB和JunD)家族成员之间组成的二聚体。Fos和Jun蛋白形成异源二聚体，而只有Jun家族成员可形成同源二聚体［39］。胆汁酸能激活食管细胞中AP-1和其上游调节者丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)的 活性［40-41］。此外，在酸性条件下，AP-1转录复合物中转录因子FosB和Jun也表达上调［35］。

转录因子STAT-3在伴异型增生的BE和癌组织中被激活［42］，这可能增加细胞增殖和阻止细胞凋亡而有助于肿瘤的发生。胆汁酸和胃酸还能激活食管细胞中 IL-6/STAT3抗细胞凋亡通路［42］。IL-6/Janus激酶(JAK)/STAT3途径也可能在联系食管炎症与肿瘤的进程中发挥了至关重要的作用。此外，伴随Barrett化生-异型增生-腺癌的进程，缺氧诱导因子1α的表达显著增加，并且其表达增加可能是由炎症所介导［43］。

9 COX-2 在EAC发生中的作用

COX-2是从花生四烯酸合成关键炎症介质前列腺素过程中的关键酶。COX-2基因的启动子区域包含一个典型TATA框，它能够结合各种转录调控元件，如NF-κB和AP-1。COX-2被认为参与癌症发生的机制包括增加细胞增殖、抵抗细胞凋亡、刺激血管生成和调节癌细胞的浸润能力。越来越多的证据表明，COX-2在致癌过程的不同阶段表达上调能导致EAC［44］。研究表明在BE接近胃食管连接处和远离炎症最严重的部位，COX-2蛋白表达增加［45］。此外，COX-2在腺癌组织中的分布主要聚集在恶性细胞，而与炎症浸润的分布不相关。据此推测，COX-2在食管中的表达可能与涉及癌症进展的信号转导通路(而不是炎症)直接相关。

食管活组织器官培养实验表明，胆汁酸暴露能导致COX-2的表达大幅上调。Song等［21］报道，非结合胆汁酸如鹅去氧胆酸和脱氧胆酸盐能有效上调食管ROS的诱导生成，导致PI3K和ERK1/2信号通路的激活，随后出现CREB依赖性和AP-1依赖的COX-2的表达。因此，COX-2的表达可能在EAC发病机制中起重要作用。

炎症导致花生四烯酸代谢产物生成，这可能募集和激活炎性细胞以及直接影响细胞自身受体表达。NSAIDs通过抑制花生四烯酸向前列腺素转换过程中的限速酶COX-2来调节炎症和免疫反应，从而诱导细胞凋亡和抑制血管生成。在食管上皮化生-异型增生-腺癌过程中，COX-2的表达水平依次增加。流行病学研究表明，经常服用阿司匹林和选择性COX-2抑制剂与降低食管癌风险相关［46］。

食管反流的动物模型也显示了COX-2在食管炎症向EAC进展过程中的作用。Buttar等［47］对食管空肠吻合术后4周的SD大鼠开始喂以含有COX-2抑制剂(舒林酸或MF-Tricyclic)的饲料，结果表明在第28周实验组较对照组分别减少79%和55%的腺癌发病率。最近一项研究指出，使用NSAIDs的BE患者其EAC发病率较低［48］。显然，通过药物抑制COX-2仍然是一个可行的预防和治疗食管恶性肿瘤的方法。

10 结 语

慢性炎症在BE发展的初期起着关键作用。炎症信号也参与了促进上皮细胞和免疫细胞向肿瘤的发展过程。尽管慢性炎症和肿瘤发生相关的免疫细胞浸润及细胞因子分泌之间的转换机制目前仍不清楚，但这将会是未来进一步研究探讨的焦点所在。

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