必需脂肪酸在干眼治疗中的应用

孙 冰(综述)，傅少颖(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院眼科一病房，哈尔滨 150001)

干眼是指任何原因引起的泪液质和量或动力学异常导致的泪膜不稳定，并伴有眼部不适症状，导致眼表组织病变为特征的一大类疾病的总称。干眼的最常见症状是眼疲劳、异物感、干涩感、畏光流泪等。应用人工泪液这种传统的方法治疗干眼可以在一定程度上改善症状，但不能消除眼表炎症、恢复眼表平衡。找到治疗干眼的新方法，有益于改善患者上述症状和提高生活质量。目前越来越多的证据表明，慢性干眼是由泪腺和眼表的炎性反应导致的，在泪腺和结膜T淋巴细胞的浸润和表达均明显增多[1]。应用抗炎药治疗干眼患者能够明显减少活化的淋巴细胞，从而改善眼部不适症状。但目前公知的类固醇激素的不良反应(高眼压和白内障)成为广泛应用过程中不可逾越的障碍。在临床病例中应用必需脂肪酸(essential fatty acids，EFAs)亚麻酸和它的前体亚油酸可能是治疗类风湿关节炎等慢性炎症性疾病的有效方法，在炎症中发挥作用的EFAs给干眼的治疗提供了可能的新思路。

1 EFAs分类及特点

1.1EFAs结构和作用 人体正常生理功能的实现有赖于饮食中摄取的脂肪酸，脂肪酸可分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸没有双键，而不饱和脂肪酸在碳链中至少有一个双键。不饱和脂肪酸又可进一步分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，EFAs就属于多不饱和脂肪酸[2]。

EFAs是人体不能自身合成但是却不能缺少、必需得从食物中获取到的脂肪酸[3-5]。EFAs分为ω-6系列和ω-3系列。研究EFAs的文献很多，多数是研究ω-3系列的抗炎作用机制。ω-6系列和ω-3系列相互关联又不可被替代[4]。ω-6系列和ω-3系列都是由带有α端和ω端的12～24个碳的碳链分子组成。ω-6脂肪酸碳链分子ω端的第6个键为第1个双键，ω-3脂肪酸碳链分子ω端的第3个键为第1个双键。

EFAs同时也是前列腺素、血烷酸、白三烯这些生物活性物质的前体，研究表明这些活性物质几乎参与所有细胞代谢活动，且与炎症、免疫、过敏、心血管病等重要病理生理过程有关，在调节细胞代谢上也具有重要作用[1]。总的来说,ω-6脂肪酸的产物起到增强炎性反应和增强血液凝固作用，ω-3脂肪酸的产物起到抗炎和抗凝作用[1,6]。

1.2EFAs的来源 亚油酸和花生四烯酸属ω-6系列，其主要来源有豆油、棕榈油、菜籽油、葵花籽油、家禽、坚果、谷物等[2]。而在冷水鱼类，如鲑鱼、沙丁鱼、鲱鱼等[7-9]和亚麻油中含有丰富的ω-3脂肪酸。亚油酸和亚麻酸是短链脂肪酸，并可经过肝脏合成更复杂的脂肪酸。在人体内，α亚麻酸和亚油酸的代谢过程都需要Δ6-脱氢酶的参与，因而两者间存在代谢竞争。过去有学者提出了在膳食中ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的理想比值应接近1∶1[10]。而现代西方人膳食ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的比值已达到15～16∶1。这可能与心血管疾病、自身免疫性疾病以及各种癌症的发病率增高有关[11]。

1.3EFAs全身益处和饮食建议 补充EFAs对心血管疾病、肿瘤、自身免疫疾病、肺部疾病、精神疾病都有保护作用。除了补充EFAs对肿瘤的作用机制还未明了外[11-12]，对其他全身疾病的作用都是通过ω-3脂肪酸实现的。近年来，有许多ω-3脂肪酸对心血管疾病保护作用机制的研究[13-18]。研究表明，大量摄入ω-3脂肪酸能够降低血压和三酰甘油水平，预防动脉粥样硬化和心律不齐，防止猝死。

2 EFAs和干眼

2.1EFAs的全身治疗

2.1.1补充ω-6脂肪酸 口服补充ω-6脂肪酸对干眼治疗有效。干眼的脂肪酸标准治疗还处于初级阶段，随着资料的丰富和研究的深入还需更深层次的探讨。经口服补充ω-6脂肪酸已经做过三个不同临床试验。

Barabino等[19]进行了一项双盲、随机对照的临床试验来评估亚油酸(LA)和γ亚麻酸对慢性角膜结膜炎所导致的干眼的治疗作用。26例慢性角膜结膜炎患者在每日口服57 mg 亚油酸和30 mg γ亚麻酸，每日分2次服用，连续服用45 d后，试验组印迹细胞学中白细胞抗原表达百分比为(41.3±18.9)%，而对照组为(58.0±13.3)%，试验组丝绿胺染色百分比为(3.0±1.8)%，对照组为(5.8±1.3)%,而泪液分泌实验和泪膜破裂时间无明显改变。

Aragona等[20]利用一种具有抗炎作用的类二十烷酸的代谢物前列腺素E1对40例干燥综合征患者进行评估。患者随机接受安慰剂或者每日2次ω-6脂肪酸(含 224 mg LA和30 mg γ亚麻酸)。口服1个月后，相对于安慰剂组，试验组的前列腺素E1显著增加。停止口服15 d后,前列腺素E1水平降到基线以下。患者的烧灼感、痒感、异物感、干燥、分泌物和畏光等相关症状在治疗过程中减轻，停止治疗后加重。角膜荧光素染色在治疗过程中和停止治疗后均有所改善。而对于泪膜破裂时间和泪液基础分泌没有测量。

Kokke等[21]对76例角膜接触镜相关干眼患者进行了口服补充ω-6脂肪酸的临床试验。在治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月分别进行问卷调查，并对泪河高度、结膜充血、角膜结膜染色、泪膜破裂时间、睑板腺功能进行评估。每日补充γ亚麻酸 300 mg的患者在干眼症状与泪河高度方面均有改善。其余指标的差异无统计学意义。

2.1.2补充ω-3脂肪酸 Macsai[22]对睑缘炎和睑板腺功能障碍共38例患者进行了双盲随机对照试验，治疗组患者每日分3次口服6个含亚麻油的胶囊，而对照组用橄榄油作为安慰剂代替。在治疗前、治疗后分别用眼表疾病指数问卷调查评估眼表疾病指数评分，评估的其他指标有泪液分泌试验、泪膜破裂时间、角膜结膜染色和睑板腺功能。此外，在治疗前后分别对患者进行血液采集。在这一年中，相对于安慰剂组，试验组眼表疾病指数评分明显改善。血化验表明红细胞中ω-3脂肪酸水平及血浆中ω-3脂肪酸水平均升高，而红细胞和血浆中ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸比值均降低。而安慰剂组红细胞中ω-3脂肪酸水平及血浆中ω-3脂肪酸水平均无明显改变。试验组与安慰剂组的泪膜破裂时间的差异无统计学意义。这是膳食补充ω-3脂肪酸引起脂肪酸饱和度改变的第一个示范。

2.1.3联合补充ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸 联合补充ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸对干眼患者的治疗有所作用，但差异尚无统计学意义。

Creuzot等[23]对71例轻中度干眼患者进行为期6个月的随机、双盲和安慰剂对照研究，治疗组口服含有ω-6脂肪酸和ω-3脂肪酸的胶囊进行治疗,每次1粒，，每日2次，每粒胶囊中含有196 mg 二十二碳六烯酸,14 mg 二十碳五烯酸,41 mg γ亚麻酸和63 mg 亚油酸，相当于每日剂量为392 mg 二十二碳六烯酸,28 mg 二十碳五烯酸,82 mg γ亚麻酸和126 mg 亚油酸。在治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后6个月分别对泪液分泌试验、泪膜破裂时间、角膜荧光染色、丝绿胺染色进行评估，并对患者进行问卷调查，结果显示，试验组在泪液分泌试验、泪膜破裂时间、丝绿胺染色方面有所改善，但是并不显著。与此同时，治疗组患者的皮肤质量和情绪状态明显改善。

Brignole-Baudouin等[10]对138例患者进行了多中心、随机对照试验，每日剂量为427.5 mg二十碳五烯酸,285 mg二十二碳六烯酸和15 mg γ亚麻酸。在6周和3个月通过细胞荧光表达强度来进行印迹细胞学中白细胞抗原百分比测定。尽管两组之间在客观体征和症状方面无明显差异，但是试验组的结膜上皮细胞流式细胞计数中白细胞抗原百分比明显降低。尽管无统计学意义，但试验组在烧灼感、刺痛感、干涩感、角结膜染色方面亦有改善趋势。

2.2EFAs的局部治疗 Rashid等[24]经药物和环境诱导小鼠患干眼，并用不同滴眼液进行实验。实验分为空白对照组、安慰剂组、0.2%亚麻酸治疗组，0.2% 亚油酸治疗组，0.1% 亚麻酸联合0.1% 亚油酸治疗组。小鼠干眼模型建立后，每日向小鼠滴眼1 μL滴眼液。在实验开始前，实验开始后分别对小鼠进行角膜荧光染色。实验发现,CD11b+抗原呈递细胞和主要组织相容复合体Ⅱ的表达增多，小鼠角膜荧光染色也增多。与此同时，一些炎症细胞相关因子,如白细胞介素1α、肿瘤坏死因子、干扰素γ、白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素10表达也增多。实验表明，只有亚麻酸治疗组在实验开始后5 d和10 d角膜荧光染色得到了持续而显著的改善。而与其他组相比，亚麻酸治疗组小鼠CD11b+抗原呈递细胞、角膜白细胞介素1α、肿瘤坏死因子、结膜肿瘤坏死因子也明显减少。但EFAs的局部治疗临床研究尚未开展。

2.3EFAs治疗干眼的机制 为什么膳食补充ω-3脂肪酸能够缓解干眼症状有3个假设。第1个假设是基于ω-3脂肪酸分解产生的产物可以抑制炎症，而ω-6脂肪酸分解产生的分子可以诱导产生炎症的理论基础。ω-3和ω-6脂肪酸竞争的酶代谢转化为可用的组成部分。这些酶的一部分包括花生四烯酸，参与介导炎性反应的途径，该途径是由抗炎剂阿司匹林和环加氧酶2抑制剂所介导的。第1个假设是绝大多数ω-3脂肪酸分子代谢途径竞争抑制了ω-6脂肪酸代谢途径，从而降低干眼患者的整体炎症状态。由于干眼被认为是炎症性疾病，全身炎症状态的降低可能会减少缓解干眼的不适。第2个假设基于γ亚麻酸具有一定的抗炎作用。γ亚麻酸能够提高二十碳三烯酸的浓度，并导致前列腺素s-1具有抑制炎症作用的成分增加[25]。二十碳三烯酸也可以通过酶的抑制作用来减少前列腺素s-2和白三烯的产生。第3个假设侧重于泪液的组成。曾有学者提出，饮食中补充大量的ω-3脂肪酸可能会改变脂肪酸的组成，从而改变泪膜的性质[10]。这种变化可能对泪膜的稳定性有益，并能够防止睑板腺堵塞导致的炎症和睑脂滞留。

3 展 望

EFAs的研究为有效解决干眼治疗中存在的问题提供了新的思路。由于EFAs本身有许多优势，随着研究的逐步完善，它在干眼中的作用正在逐渐引起重视。但是EFAs全身治疗的研究还有许多问题需要解决，如哪种EFAs治疗效果最佳，具体成分如何配比，停药后是否反弹等。EFAs局部治疗的研究仍处于动物实验阶段，而人体对局部应用EFAs的安全性和可耐受性还有待进一步通过干眼患者来研究，相信这些问题的解决会极大地促进EFAs在临床上的应用。

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