肺水通道蛋白的研究进展

刘 毅(综述)，史振伟(审校)

(1.河北联合大学研究生学院，河北 唐山 063000； 2.煤炭总医院肾内科，北京 100028 )

20世纪90年代初发现了第一个水通道蛋白——CHIP28(也称aquaporin1)，自此对这种通道蛋白的分子结构有了明确的认识[1]。水通道蛋白家族的发现为水跨膜运动的分子机制提供了新的见解，迄今为止在哺乳动物体内已发现13种：AQP0-12[2]，其中AQP1、AQP5在肺泡毛细血管间的水转运中发挥着重要的作用，其异常表达参与了某些疾病所导致的肺水肿的发病机制。

1 水通道蛋白的结构及分布

1.1水通道蛋白的结构 目前对AQP1结构的研究较为明确，AQP1 的大小(28×103)和结构与其他水通道蛋白类似。AQP1 的一级结构含有6个跨膜区域，并由5个环相连接，水通道蛋白家族共有的特征性结构为天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸序列[3-4]，其与6条跨膜区域共同构成了一个供水分子通过的亲水通道，通道大约长20 Å，直径<3 Å，最窄处仅容水分子单行通过[5]。水通道蛋白独特的结构决定了其对水的高渗透性。

1.2肺水通道蛋白的分布 有6种水通道蛋白(AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8 以及AQP9)分布于呼吸系统中[6-8]，Kreda等[9]通过对水通道蛋白在人呼吸道的定位发现，AQP1主要分布于支气管周围血管床、脏层胸膜以及淋巴管；AQP3出现在上皮表层和腺泡的基底细胞；AQP4位于纤毛管基底侧和腺体细胞基底侧；AQP5分布于肺泡上皮Ⅰ型细胞、鼻咽以及呼吸道黏膜下腺及呼吸道上皮细胞；AQP8分布在气管、支气管的腺细胞；目前，AQP9在呼吸系统的具体定位尚不清楚[10]。由此可见，水通道蛋白在肺组织的分布主要以AQP1、AQP5为主[11-12]。根据水通道蛋白在肺组织中所处位置，推测其在肺泡腔、肺组织间隙及毛细血管腔间的水转运中起着极其重要的作用。

2 肺水通道蛋白的功能和调节

2.1肺水通道蛋白的功能 已有研究表明，水通道蛋白在肺的生理和病理生理过程中发挥着重要作用[13]。在肺组织，水通道蛋白是肺泡上皮细胞与毛细血管间水渗透性跨膜转运的主要途径，如果肺组织缺失AQP1或AQP5，肺泡毛细血管间水的跨膜转运能力会降低90%[14-16]。AQP1与AQP5均敲除的小鼠肺泡-毛细血管间水的渗透性与野生型相比，降低96%～97%[17-18]。以上研究说明，在肺组织中，AQP1和AQP5 促进由渗透压改变所引起的水的快速转运。AQP1 敲除小鼠胸膜腔内液体吸收速率是正常小鼠的1/4[19]，表明AQP1在小鼠肺中液体清除方面有重要作用。牛惠惠等[20]研究发现，正常人胎肺中AQP5的表达量随孕周的增加而增加，肺水肿、局部肺不张等发育异常的胎肺中，AQP5 mRNA的表达较正常胎肺显著降低，提示AQP5 可以检测胎肺是否发育成熟。AQP5的表达随着胎儿的发育而逐渐增加，对肺泡内液体的吸收能力也逐渐增强，从而达到预防肺水肿发生的目的。以上研究表明，AQP1、AQP5是肺内转运或协同水转运的主要通道蛋白，其对肺水平衡调节起重要的作用。

2.2水通道蛋白的调节 大多数水通道蛋白在所分布的组织中一直处于激活状态，水经水通道向高渗方向的转运只需存在渗透压梯度即可，一般不需要门控或其他调节，但在转录和翻译水平可对水通道蛋白进行直接调节[21-22]，也可通过翻译后的蛋白修饰调节水通道蛋白的转运活性或通过改变水通道蛋白的数量调节水的跨膜转运。

3 肺水通道蛋白的相关疾病

3.1肺水通道蛋白与肺脏相关疾病 关于肺水通道蛋白的异常表达与肺脏疾病的关系已有很多研究。水通道蛋白的异常表达可能参与了各种肺损伤中水的异常跨膜转运，及其在肺组织中的异常聚集。研究表明，在肺部病毒感染引起肺水肿模型中，AQP1和AQP5的表达是降低的[23-24]。杜惠妍等[25]在新生鼠肺出血模型中发现，随着低温缺氧时间的延长，AQP1和AQP5的表达也逐渐降低，导致肺泡与毛细血管间水转运能力下降，水和红细胞积聚于肺泡腔内，出现急性肺损伤和肺出血。另外研究发现，老年(20～24月龄)小鼠的肺水转运速率较青年(2～2.5月龄)小鼠是降低的，因为老年小鼠肺组织内AQP1和AQP5的表达是下降的[26]。上述研究提示，AQP1和AQP5 的表达或功能下降可能是加重肺泡和间质水肿的重要原因。海水淹溺所致的大鼠肺损伤，随着肺水肿的加重，肺组织中AQP1、AQP5 mRNA及蛋白的表达数量显著上调[27]。因此，水通道蛋白是否参与了肺水肿的病理过程仍不明确。

3.2肺水通道蛋白与肾脏相关疾病 肺水通道蛋白的异常表达不仅与肺部疾病相关，还与肾脏疾病相关。当肾损伤发生后，可能会影响到肺水通道蛋白的表达，进而引起肺内液体转运的失衡。临床上常出现肾衰竭患者并发肺水肿的病例，尤其首次血液透析患者更易出现急性肺水肿相关症状，即肺型失衡综合征。急性肾损伤对肺通气及肺水平衡有影响，即为肾肺串扰，认为急性肾损伤对肺内稳态、特别是水的平衡有很大的影响[28]。急性肾损伤动物实验模型已证明，急性肾损伤对肺组织会产生有害的病理影响，从而支持存在“肾肺串扰”，并在这样的背景下提出了“肾源性肺水肿”的概念[29]。研究表明，在大鼠双肾切除模型和双肾缺血/再灌注模型中，肺组织AQP5 mRNA的表达大幅降低，伴随AQP5 蛋白的表达下降[30]。Rabb等[31]观察到，急性肾损伤后的肺水肿是由肺内盐和水的清除障碍所导致的。急性肾损伤对肺水肿形成的影响是显而易见的，并且越来越多的证据证明，在危重损害(如休克、创伤以及脓毒症)中，肾损伤是引起肺脏、心脏、神经系统功能障碍的始作俑者[32-33]。综上所述，在急性肾损伤状态下，肺组织中AQP5的表达减少，导致水在肺泡和毛细血管间转运失衡，诱发肺水肿。

随着对水通道研究的不断深入和拓展，疾病诱发的肺水肿均可能与水通道蛋白的异常表达相关。肺水肿是慢性肾脏疾病和终末期肾病的常见并发症，其发病率可高达60%以上，是尿毒症的首位死因[34]。慢性肾脏疾病和终末期肾病相关的肺水肿是否与肺组织中AQP1和AQP5 的表达变化有关，还有待进一步研究。

4 小结与展望

肺水通道蛋白的发现，使人们了解了肺内水的转运机制，其表达的降低会导致肺内液体的清除，诱发或加重肺水肿的发生，因此肺水通道蛋白的表达异常与肺部疾病及肾脏疾病诱发的肺水肿相关。目前对肺水通道蛋白的研究仅处于探索性阶段，对其功能的调节和具体的分布及作用还有待进一步研究。

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