加强慢性阻塞性肺疾病的早期防治

黄思代(综述)，陈水琴(审校)

(百色市人民医院呼吸内科，广西百色533000)

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是对香烟烟雾等有害气体颗粒的呼吸道异常炎性反应，反复急性发作并进行性进展是该病的主要特征，也是可防、可治的全身性疾病，慢阻肺不仅是肺部炎症，还扩展到肺外，能引起代谢异常、体质量下降、肌萎缩、心血管疾病、抑郁、骨质疏松症、肿瘤和贫血等[1]。慢阻肺早期症状相当隐匿，因不影响患者工作生活质量未引起重视，肺功能检测对早期慢阻肺不敏感而漏诊率高，患者对长期吸入治疗依从性差。病理机制复杂、病因不明等因素，束缚着人们对早期慢阻肺积极防治，重视急性期治疗而轻视稳定期防治，致使自然病程进展快、伤残、病死率高[2]。2011年修订版《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》颁布的防治策略治疗目标包括两个方面:①迅速缓解症状和减轻临床表现(急性发作期治疗);②降低未来健康风险(稳定期防治)，对慢阻肺防治提出更新、更高的要求和目标，如何减少慢阻肺急性发作频率进而减缓病情进展，是目前面临的重大课题，稳定期早期积极防治在降低其未来健康风险上有重要意义[3]。该文就慢阻肺稳定期的防治进行简述旨在对其防治重视再认识，减缓慢阻肺未来的健康风险。

1 慢阻肺的早期防治有益病情控制

一项国际多中心研究的双盲随机对照显示，观察慢阻肺稳定期5993例不同严重程度患者的肺功能下降和治疗反应情况，发现有以下特点[4]:①早期慢阻肺病情进展相当快，连续4年观察Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级患者，肺功能分别下降了(37±2)mL/年、(26 ±2)mL/年和(9 ±5)mL/年，显示出中度慢阻肺患者肺功能下降速率较严重度患者更快;②早期慢阻肺的支气管扩张可逆性良好，研究发现不同严重程度慢阻肺对支气管舒张剂治疗反应差异显著，Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级患者的支气管舒张阳性率分别为34.8%、30.2%、21.9%和 2.1%，轻度是极重度患者的18.5倍，慢阻肺越早防治(至少慢阻肺Ⅱ级)气流受阻可逆程度改善效果越好;③早期慢阻肺同层组干预与不干预结果不一，研究分层分析慢阻肺Ⅱ级病例组，应用噻托溴铵治疗，与对照组比较，支气管舒张剂组第1秒用力肺呼气容积年下降率分别是49 mL/年、43 mL/年 (P=0.024)，急性加重次数减少了18%，延缓了首次急性加重时间(5.6个月)。慢阻肺稳定期治疗有效，越是早期的防治获益越大，早期的防治其气流受阻和气管可逆程度改善最好，肺功能损伤下降速度和病情进展程度缓慢，从而有效地减少慢阻肺急性加重次数，降低疾病伤残率和病死率[5-7]。

2 降低慢阻肺急性发作频率

肺功能损害和病情严重程度与慢阻肺急性发作频率呈正相关，慢阻肺急性发作后的肺功能不可能恢复到发作前的基线水平，频繁急性发作可加速病情进展，而降低慢阻肺急性发作频数是保护病情和肺功能损害最有效的措施。对慢阻肺高危因子有效防护是减少慢阻肺急性期发作的关键，已知降低慢阻肺急性发作频率通过预防达到目的。

2.1 识别并避免接触慢阻肺急性发作诱因 通过对慢阻肺高危群体和(或)罹患者的健康宣传和健康教育，识别出慢阻肺急性发作高危因子(如镇静、毒麻药、环境污染、香烟暴露等)，避免接触这些因子能有效减少急性发作风险;香烟暴露是已知慢阻肺发病的最重要因素。Cosio等[8]观察到健康吸烟者和慢阻肺患者的组蛋白去乙酰酶活性水平较健康人显著下降，而慢阻肺患者下降程度达51%，戒烟不仅使患者临床受益，更助于降低患者发生未来慢阻肺急性发作的风险。

2.2 预防呼吸道感染 呼吸道炎症增强是慢阻肺急性发作病理的中心环节，呼吸道感染会加重呼吸道炎症;慢阻肺的慢性呼吸道炎症、损伤、修复、重建、结构等破坏，容易使呼吸道局部免疫功能下降;全身长期高消耗状态引起营养不良恶病体质，增加病源菌在呼吸道植入或感染的机会。有证据表明，呼吸道感染是慢阻肺急性发作的主要诱因，慢阻肺的急性期与稳定期比，前者呼吸道内的分泌多、病源菌培养阳性率和分离出耐药菌株高、新菌株多，细菌负荷量大[9]。抗生素在慢阻肺稳定期使用有很大争议，流感疫苗、免疫增强剂等能有效预防或减少呼吸道病感染，降低呼吸道炎症，间接减少慢阻肺急性发作次数和患者住院频率，主张定期规律使用[10]。

2.3 消除呼吸道慢性炎症 慢阻肺早期临床表现为咳嗽、咳痰，其本质是慢性呼吸道炎症，急性期或稳定期的慢阻肺患者呼吸道炎症始终存在并呈进行性进展，治疗不仅要缓解症状，更重要是控制呼吸道炎症，慢阻肺和哮喘治疗原则基本一致，因为症状仅是发病机制中的“冰山一角”[11]。在减缓肺功能损害的抗炎治疗时需时间更长，疗程与糖尿病、高血压病等慢性病相当，突然中断或变量治疗也会导致急性发作加重，所以慢阻肺疾病一旦确诊宜长期甚至终生治疗。

2.4 强调联合综合防治 吸入疗法的疗效具有支气管局部作用强大、全身不良反应少等特点，避免因慢阻肺长期治疗引发药物安全隐患。慢阻肺本质是呼吸道慢性炎症，抗炎治疗是根本。研究发现，单一激素在中重度慢阻肺急性期有一定疗效，但稳定期治疗疗效不肯定，可能与慢阻肺患者组蛋白去乙酰酶2活性下降、糖皮质激素受体异常、β2受体功能缺陷、中性粒细胞和巨噬细胞对激素不敏感等有关[12-13]。激素和支气管扩张剂联合具有协同作用，2011年发表的一项研究显示[14]，21例中、重度慢阻肺患者接受糖皮质激素/长效β2受体激动剂治疗后，其第1秒用力肺呼气容积值、6分钟步行距离以及呼吸困难病状获得显著改善，患者治疗后血液和痰液中的白细胞介素8、肿瘤坏死因子α水平显著降低。沙美特罗与氟替卡松作用互补，氟替卡松上调细胞表面的β受体数目和功能，沙美特罗使糖皮质激素受体处于预激活状态，使糖皮质激素发挥更好的抗炎作用。研究以病死率为主要终点，观察6112例慢阻肺稳定期患者，时间3年，结果发现，联合治疗组(吸入沙美特罗50 μg+氟替卡松500 μg，每次2次)比安慰剂组病死率降低17.5%，而单独应用氟替卡松无此作用，表明激素与长效β2受体激动剂联用对慢阻肺的生存有益，激素与长效β2受体激动剂联用可以改善肺功能，延缓肺功能下降速率，减轻症状，改善健康状况，提高运动耐受，降低慢阻肺急性加重发生频率和再住院率[15]。长效抗胆碱药(噻托溴铵)吸入治疗慢阻肺是选择性作用于支气管平滑肌M3和M1受体，能显著持久地扩张支气管，使呼吸道保持通畅，减轻肺过度充气。噻托溴铵吸入治疗慢阻肺在临床症状、肺功能、日常活动、急性加重发作频率等观察指标中，疗效改善与沙美特罗/氟替卡松联合治疗基本相似[16]。噻托溴胺+沙美特罗+氟替卡松联合治疗慢阻肺较噻托溴胺+沙美特罗、噻托溴胺单药治疗能更好地改善患者的肺功能和生活质量，降低住院率，而且发现噻托溴铵/沙美特罗/氟替卡松联用疗效更显著，协同减少激素用量;强调慢阻肺稳定期治疗宜选择联合多药物综合吸入疗法，增强局部疗效减少全身不良反应[17]。

3 早期防治源于正确早期诊断

3.1 加强慢阻肺早期识别 慢阻肺早期症状比较隐蔽，肺功能检查普及率低，肺功能对更早期慢阻肺诊断敏感性不高是事实[18]。慢阻肺的呼吸道从慢性炎症、损伤、修复、结构重建到肺功能检出损害指标潜伏期较长，早期慢阻肺的肺结构改变发生在肺功能损害之前，如在肺组织结构改变期及时诊断，慢阻肺更早防治得到前移，在延缓慢阻肺病情进展和降低疾病伤残、病死率意义更大，重点在慢阻肺高危群体:如香烟暴露者、慢性咳嗽者、暴露环境污染者的监测。

3.2 提高慢阻肺更早期诊断可能性 影像学在慢阻肺肺组织结构改变的早期诊断具有更强大优势，有学者对无症状吸烟者进行低剂量CT扫描，虽然肺功能在正常范围内，但肺气肿等早期肺结构已发生变化，随着肺结构损害加重，才逐渐出现肺功能的损害，联合细胞炎性因子C反应蛋白、降钙素原、纤维蛋白原、血清淀粉样物A等生物标志物检测，对早期诊断价值更大[19]。

4 慢阻肺早期治疗的安全性和实惠性

慢阻肺与糖尿病、高血压等疾病需要长期治疗，治疗时间长意味着用药量大，药物治疗的安全性和经济性值得关注。大量循证医学的证据分析发现，氟替卡松与沙美特罗联合吸入治疗心血管意外的病死率低于对照组，且肺炎致死者并没有增加，长效支气管舒张剂通过吸入的方法给药也是安全的，其心血管意外事件的发生率甚至比对照组还低[20]。Redrigo等[21]对27个随机临床试验进行Meta分析(包括长效β2受体激动剂药治疗及与激素联合治疗慢阻肺的试验)，结果显示，长效β2受体激动剂对稳定期中重慢阻肺患者有益，与安慰剂相比，长效β2受体激动剂可以降低所有原因或呼吸系统疾病引起的病死率，另外激素+长效受体激动剂联合治疗慢阻肺所引起的病死率比长效β2受体激动剂单药治疗低，说明慢阻肺长期治疗是安全的。慢阻肺的早期防治实际延缓阻止病情恶化，能够显著减少急性发作频率、就诊和住院数次，总体的社会和家庭医疗费用支出减少，经济实惠。

5 小结

慢阻肺伤残率和病死率增高与疾病的进展性和反复急性发作有关，加强对慢阻肺稳定期的早期干预是病情的需要，也是可行的。应在遵循《全球慢性阻塞性肺疾病全球倡仪》治疗策略基础上，给予更积极乐观态度，取得更为理想的效果，阻止和延缓慢阻肺自然进程[3]。随着人们对健康的需求意识增强，政府加大对公共卫生健康知识宣传教育投入，引导人们养成良好健康生活方式，医疗机构能正常开展肺功能检查和肺部低剂量CT扫描普及应用，慢阻肺将得到早期正确诊断和有效防护，降低慢阻肺未来健康风险。

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